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単一細胞解析に基づく心不全特異的な線維芽細胞集団を標的とした心不全の新規治療戦略

基于单细胞分析的针对心力衰竭特异性成纤维细胞群的心力衰竭新治疗策略

基本信息

批准号：
21J12663
负责人：
小室仁
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12663/
关键词：
single cell RNA-seq 心不全 c-Myc 心臓線維芽細胞

项目摘要

申請者はこれまで非心筋細胞の中でも線維化の中心的な役割を担っている線維芽細胞の線維化以外の心不全発症における役割を検討した。マウスの心臓に圧負荷を与え、single cell RNA-seq (scRNA-seq)を行ったところ、不全心において心臓線維芽細胞は不均一であり6つのサブグループに分かれることが判明した。その中で心不全期に特異的に出現する心臓線維芽細胞が存在すること、さらにその心臓線維芽細胞にのみ転写因子c-Mycが高発現していることを発見した。そこでこの心不全特異的線維芽細胞におけるc-Mycの役割を明らかにするために、心臓線維芽細胞特異的c-Myc KOマウスとc-Myc OEマウスを作成した。圧負荷による心不全を誘導したところ、WTマウスに比較してOEマウスにおいて心機能の低下が顕著となり、逆にKOマウスでは心機能の低下が抑制された。このことは心臓線維芽細胞が線維化とは異なる機序で心不全発症に関与していること及び心不全特異的心臓線維芽細胞で発現するc-Mycが心不全発症の原因になっていることを示している。次に、c-Mycがどのようにして心筋細胞の機能を低下させるかを検討するため、マルチオミクス解析を行ったところ、c-Mycを発現する心臓線維芽細胞が分泌する因子が心筋細胞に作用していることが示唆された。RNA-seqのデータとscRNA-seqのデータから因子の候補を絞り込み、心臓線維芽細胞が分泌するCxcl1が心筋細胞に直接作用していることが示された。そこで心不全モデルマウスにCxcl1の特異的な受容体であるCxcr2の中和抗体を投与したところ、投与しないマウスに比べて心機能の低下が抑制された。このことから、心不全時に出現するc-Myc陽性心臓線維芽細胞がCxcl1を発現し、それが心筋細胞に作用することで心不全の病態に影響を及ぼしていることが示唆された。

The applicant is interested in exploring the treatment of heart failure outside the linear maintenance of non-cardiac muscle cells. It is not clear that the single cell RNA-seq (scRNA-seq) is not uniform in the heart. In addition, the expression of c-Myc, a gene encoding the expression of c-Myc, in the expression of c-Myc, is also observed. The c-Myc gene is used to express the c-Myc gene expression in cells with incomplete heart function and c-Myc gene expression in cells with incomplete heart function. Low cardiac function due to stress induced by stress The mechanism for the development of cardiac insufficiency is related to the development of cardiac insufficiency and the development of cardiac insufficiency specific c-Myc. The expression of c-Myc and c-Myc in the cardiac muscle cells is related to the function of the cardiac muscle cells. RNA-seq and scRNA-seq are candidates for transcription factors that are secreted by vascular cells and directly act on cardiac muscle cells. Cxcr-2 neutralizing antibody is administered to the specific receptor of Cxcr-1 and inhibits the reduction of cardiac function. C-Myc-positive cells appear when the heart is not complete, and C-Myc-positive cells appear when the heart is not complete.