神経変性疾患の原因となるグアニン四重鎖RNA凝集体の形成機構と作用機序の解明

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本研究では、新規グアニン四重鎖（Ｇ４）結合タンパク質であるFibrillarin（ＦＢＬ）の核酸結合性と機能の解明に取組んだ。ＦＢＬは核小体局在タンパク質でリボソーム合成にかかわるタンパク質であり、神経変性疾患の一種である脆弱X症候群との関与も報告されている多機能タンパク質である。最近、我々はヒト細胞を用いた網羅的解析により新規Ｇ４結合タンパク質としてＦＢＬを同定した。しかしながら、ＦＢＬのＧ４結合性が機能や疾患にどのように寄与しているかについては全く明らかになっていない。そこでＦＢＬのＧ４結合機構と機能とのかかわりについて明らかにすることを本研究の目的とした。その結果、ＦＢＬがＧ４に優先的に結合することが明らかになった。さらに、メチル化やアセチル化といった翻訳後修飾がＦＢＬのＧ４結合性を制御していることを見出した。続いてＦＢＬの機能の1つであるヒストン修飾機能に対するＧ４結合性の寄与を解析した。その結果、ＦＢＬのＧ４結合性依存的にヒストン修飾機能が制御されていることが示唆された。以上から、ＦＢＬのＧ４結合性がＦＢＬの機能と関与している可能性が示唆された。脆弱Ｘ症候群の患者細胞中ではＧ４ＲＮＡを含むＲＮＡ凝集体が蓄積しており、疾患とのかかわりが予想されている。本研究から、ＦＢＬのＧ４結合性が機能制御に重要であることが示唆されたことから、ＦＢＬのＧ４結合性が神経変性疾患とも関与している可能性が考えられる。