腸管特異的GPR120シグナル欠損が肥満およびインスリン抵抗性に与える影響の検討

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腸管内分泌細胞で発現する長鎖脂肪酸受容体GPR120の役割を検討するため、腸管特異的GPR120欠損マウス(KO)を作製した。Villin1-CreトランスジェニックマウスとGPR120 floxedマウス(WT)を交配し、KOを作製した。WTとKOにコーン油(OLTT)の単回負荷を行い、血糖、インスリン、消化管ホルモン値とCCK作用(小腸リパーゼ活性と胆嚢容積量)を測定した。両マウスに15週間の高脂肪食負荷を行い、体重測定、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)、インスリン負荷試験(ITT)を行った。脂肪組織、肝臓、骨格筋の重量およびAktリン酸化量を測定した。炎症性サイトカイン、サイトカイン受容体の下流シグナルでインスリン感受性や脂肪肝形成に関与するSOCS3、SOCSシグナル下に調節される脂肪合成のkey regulatorであるSREBP-1cのmRNA量を評価した。OLTT時の血糖、インスリン、GLP-1、PYY値は両群間で差を認めなかったが、GIP値とCCK作用はKOで有意に低下した。高脂肪食負荷下では、KOはWTに比較して軽度な体重の低下を認めた。OGTT時の血糖値は両群間で差を認めなかったが、インスリン値はKOで低下し、ITTではインスリン感受性が上昇した。KOでは脂肪組織および肝臓の重量が低下し、Aktリン酸化量が上昇した。KOの脂肪組織におけるIL-6、MCP1、IL-1β mRNA量が有意に低下した。KOの脂肪組織、肝臓ではSOCS3 mRNA量の低下を認め、KOの肝臓ではSREBP-1c mRNA量が低下した。よって、腸管におけるGPR120の欠損は摂取した脂肪の分解・吸収・蓄積に関わるGIP分泌とCCK作用を低下させた。そしてGPR120欠損は、炎症性サイトカインおよびSOCS3シグナルを介して、高脂肪食摂取下のインスリン抵抗性と脂肪肝を軽減させた。