新規Treg fate mappingマウスによる制御性T細胞の系列安定性の解明

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TregのFoxp3発現が安定に維持されるためにはFoxp3遺伝子座のエンハンサー領域CNS2がDNA脱メチル化していることが不可欠である。本研究ではFoxp3遺伝子座CNS2領域がDNA脱メチル化された時にだけ蛍光蛋白GFPが発現する新規Treg fate mappingマウスを作製し、Foxp3発現の安定な真のTregの特徴を明らかにすることを目標とした。新規Treg fate mappingマウスの作製作業を昨年に引き続き進め、最終的にBACトランスジェニックマウスとノックインマウスの2種類の遺伝子改変マウスを作製した。どちらのマウスもTregにおいてFoxp3発現が見られたが、Foxp3遺伝子座CNS2領域のDNA脱メチル化に応じたGFP発現が認められなかった。Foxp3 CNS2のDNA脱メチル化に応じてスイッチオンに切り替わることを期待していた刷り込み遺伝子のプロモーターが分化段階の進んだT細胞で機能しなかったことが一番の原因と考えられる。この問題の解決策として、分化段階の進んだT細胞においても遺伝子発現が見られる刷り込み遺伝子のプロモーターと交換することで、レポーターが機能する可能性があると考えられる。この研究計画については今後も引き続き進めて行く予定である。また、Foxp3 CNS2のDNA脱メチル化機構の解明についても着手した。in vitroのFoxp3発現誘導条件において、T細胞分化に必要なT細胞受容体シグナルがFoxp3 CNS2のDNA脱メチル化を促進する分子経路を薬剤スクリーニングによって同定し、その分子メカニズムを遺伝学的手法によって明らかにした。この知見は機能的に安定なTregが分化、発生するメカニズムの理解に繋がると考えられ、自己免疫疾患やがんといった様々な疾患に対してTregをターゲットとした創薬研究の一助となることが期待される。