新たなアレルギー性疾患の治療法確立に向けたIgE産生制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

食物アレルギーなどのI型アレルギーの発症には抗体のアイソタイプの一種であるIgEが中心的な役割を果たしているため、IgEの産生メカニズムを解明することが必須である。IgEの産生は免疫寛容に必須の細胞である制御性T細胞が濾胞性ヘルパーT細胞と胚中心B細胞による胚中心反応を制御することで抑制されると考えられてきた。実際に、胚中心においてアレルゲン特異的なIgEが産生され、このIgEがアナフィラキシーなどに関与することが知られている。一方、申請者は制御性T細胞の機能異常時には胚中心反応を介さずにIgEが産生されることを明らかにしたが、このIgEがアレルギー性疾患の発症にどのように関与しているのかは不明である。そこで、従来考えられてきたメカニズムとは異なる胚中心を介さずに産生されたIgEのアレルギー性疾患発症への関与を明らかにすることを目指した。申請者が作成した胚中心を介さないIgEを産生するマウス(Foxp3 Bcl6 cDKO)では重度の皮膚炎を自発的に発症することが分かっている。まず、この皮膚炎の発症にIgEが重要なのかを明らかにするためにIgE KOマウスと交配したところ皮膚炎が発症した。したがって、このマウスで発症する皮膚炎はIgE非依存的であることが判明した。このマウスの解析をしたところ、2型免疫応答の亢進、掻痒行動、皮膚バリア破綻が見られたことからアトピー性皮膚炎であることが明らかになった。近年、アトピー性皮膚炎の発症にはIL-4とIL-13が中心的な役割を果たすことが知られているため、IL-4とIL-13の共通する受容体であるIL-4Rα KOマウスと交配したところ、顕著に皮膚炎が改善された。したがって、このマウスはアトピー性皮膚炎の自然発症モデルとして有用であり、IgEではなくIL-4/13依存的に発症することを明らかにした。