HIV感染症根治を指向したansellone Aの合成研究とその応用

安赛龙A的合成研究及其在治疗HIV感染中的应用

• 批准号: 21J13995
• 负责人: 柳原 瑞士
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13995/
• 关键词: 天然物の構造単純化; Shock & Kill法; HIV潜伏感染再活性化; 全合成; 構造活性相関; Prins環化反応

HIV感染症は未だ根治法の開発されていない疾患である。そのため、潜伏感染再活性化剤（LRA: Latency Reversing Agents）を用いた、Shock & Kill法が注目されている。このような背景下、海綿から単離されるアンセロンA・GがLRA能を有するとして、研究に取り組んできた。私は前年度、アンセロンA及びアンセロンGの誘導体合成について、過去に報告されている化合物の構造を参考にするアプローチと、分子動力学を用いたアプローチの二つのアプローチにより展開することを計画していた。しかし、天然物の骨格をそのまま誘導化することは、時間・コストの観点から非効率的であると考えた。そのため、天然物の活性を保持した構造単純化体を合成し、構造活性相関研究を展開できれば、天然物の誘導化をより効率よく行えると考えた。そこでまず、アンセロン類の構造単純化を目指した。単純化の方針として、アンセロン類のデカリン骨格について、より単純な炭素鎖に変更することを目指した。検討の結果、独自に開発したアンセロン類の合成法、すなわち、クロロ基でアリル位が置換されたホモアリルアルコールを用いたPrins環化反応により、構造単純化体を合成することができた。十数種類の化合物を合成・評価したところ、アンセロン類は構造を単純化しても、LRA（HIV潜伏感染再活性化剤）としての能力を示し、疎水性側鎖が活性に影響を与えていることを見出した。特に、側鎖にエーテル結合を有する化合物（EC50 = 3.2 μM）や、アルケンを有する化合物（EC50 = 3.7 μM）は、天然物のアンセロンA（EC50 = 1.1 μM）に匹敵する活性を示した。また今回、構造を単純化しても、アンセロン類の細胞毒性を示さないという特徴は維持されていることも分かった。現在、本研究成果をまとめた論文を投稿し、審査を受けている状態である。

HIV infection has not been cured yet, and the disease has not been cured yet.そのため、Latency Reversing Agents (LRA: Latency Reversing Agents) をいた、Shock & Kill method されている. Under the background of このような, sponge から単利されるアンセロンA・GがLRA can をhave するとして, research にtake りgroup んできた. In the previous year, the synthesis of derivatives of Anocon A and Anocon G, and the structure of the compounds reported in the past were referenced.にするアプローチと, molecular dynamics をいたアプローチの二つのアプローチによりDevelop the することをplanしていた.しかし, natural material's bone structure をそのままinduced することは, time・コストの観Point から inefficient であるとtest えた.そのため, maintenance of the activity of natural products, structure and purification of the body, synthesis, structure and activity related research, development, induction of natural products, efficiency of natural products, えるとtest, etc.そこでまず, アンセロンのstructure unitary purified を Eye refers to した.単purification policy として, アンセロンkind のデカリンkuge について, より単pure carbon lock に変 Update することを Eyes refers to した. The results of the study, the synthesis method of the original にkaiしたアンセロン class, the すなわち, the クロロbase でアリルbit がreplacement されたThe ホモアリルアルコールを was synthesized by using the いたPrins to cyclize the により and construct the purified form することができた. Synthesis and evaluation of dozens of types of compounds, structure and purification of Anoconoids, LRA (HIV) Latent infection reactivation agent) shows the ability of the disease, and the activity of the aqueous side locks affects the activity and the ability to see the disease. Tetra, side-locked にエーテル-bound する compound (EC50 = 3.2 μM), アルケンを有する compound (EC50 = 3.7 μM), natural product のアンセロンA (EC50 = 1.1 μM) is comparable to the activity of the enzyme.また This time, structure を単 purification しても, アンセロン-like のcytotoxicity をshow さないという特徴は maintenance されてることも分かった. At present, the results of this research are in the status of submission and review.

项目成果

HIV潜伏感染再活性化能を有するansellone A及びその誘導体の合成と活性評価

重新激活潜伏HIV感染的安赛龙A及其衍生物的合成及活性评价

• 发表时间: 2021
• 作者: 柳原瑞士;村井健一;岸本直樹;阿部人和;三隅将吾;有澤光弘
• 通讯作者: 有澤光弘

Ansellone Gの全合成

Ansellone G的全合成

• 发表时间: 2022
• 作者: 柳原 瑞士;佐古 真;有澤 光弘;村井 健一
• 通讯作者: 村井 健一

Ansellone A及びその誘導体の合成とHIV潜伏感染再活性化能の評価

Ansellone A 及其衍生物的合成及其重新激活潜伏 HIV 感染能力的评价

• 发表时间: 2021
• 作者: 柳原瑞士;村井健一;岸本直樹;阿部人和;三隅将吾;有澤光弘
• 通讯作者: 有澤光弘

大阪大学薬学部 医薬合成化学分野

大阪大学药学部药物合成化学系

Total Synthesis and Biological Evaluation of the Potent HIV Latency-Reversing Agent Ansellone A and its Analogues

强效HIV潜伏期逆转剂Ansellone A及其类似物的全合成及生物学评价

• DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00151
• 发表时间: 2021
• 期刊: Org. Lett.
• 影响因子: 5.2
• 作者: Mizushi Yanagihara;Kenichi Murai*;Naoki Kishimoto;Towa Abe;Shogo Misumi;and Mitsuhiro Arisawa*
• 通讯作者: and Mitsuhiro Arisawa*