時系列メタボロミクスによる薬剤処理乳がん細胞の代謝制御の解明

薬剤抵抗化はがん治療の課題である。これまでの研究で薬剤を含む環境中でがん細胞は代謝を変化させることが示唆された。このような代謝制御の詳細を明らかにすることで、薬剤抵抗化を回避する戦略を見出すことが期待される。そこで本研究では、種々の抗がん剤に対して乳がん細胞が行う代謝制御を明らかにすることを目的とした。昨年度は乳がん細胞株2種に対して、抗がん剤6種類を処理し、合計12条件で時系列メタボロミクスを実施した。得られた計測情報は一部の代謝経路活性の増減が薬剤抵抗性に寄与することが示唆された一方、代謝経路活性の増減を誘導した代謝反応を特定するには至らず、本研究の目的を達成するときの課題であった。そこで2022年度生じた代謝反応を探索する手法開発に取り組んだ。本手法の開発では代謝反応速度は基質濃度に依存するため、両者の変化量比較から代謝律速点を抽出しうることに着目した。そこで昨年度実施したヒト乳がん由来細胞株（MCF-7） に有糸分裂阻害剤パクリタキセル（PTX）を処理した条件のメタボロミクスと先行研究で得られた13C-代謝フラックス解析のデータセットを統合解析した。解析の結果、細胞のエネルギー合成を担う解糖系という代謝経路の活性低下は、phosphofructokinaseとpyruvate kinaseのそれぞれで酵素活性が低下したことに起因すると推定された。本知見を得たことで、一部の薬剤と細胞株において本研究の目的が達成された。また本解析法は微生物のデータセットに適用した場合でも代謝解析に有用な手法であると見込まれたため、新規の代謝解析手法として学会誌での報告に向けて成果を報告する。

薬剤抵抗化はがん治療の課題である。これまでの研究で薬剤を含む環境中でがん細胞は代謝を変化させることが示唆された。このような代謝制御の詳細を明らかにすることで、薬剤抵抗化を回避する戦略を見出すことが期待される。そこで本研究では、種々の抗がん剤に対して乳がん細胞が行う代謝制御を明らかにすることを目的とした。昨年度は乳がん細胞株2種に対して、抗がん剤6種類を処理し、合計12条件で時系列メタボロミクスを実施した。得られた計測情報は一部の代謝経路活性の増減が薬剤抵抗性に寄与することが示唆された一方、代謝経路活性の増減を誘導した代謝反応を特定するには至らず、本研究の目的を達成するときの課題であった。そこで2022年度生じた代謝反応を探索する手法開発に取り組んだ。本手法の開発では代謝反応速度は基質濃度に依存するため、両者の変化量比較から代謝律速点を抽出しうることに着目した。そこで昨年度実施したヒト乳がん由来細胞株（MCF-7） に有糸分裂阻害剤パクリタキセル（PTX）を処理した条件のメタボロミクスと先行研究で得られた13C-代謝フラックス解析のデータセットを統合解析した。解析の結果、細胞のエネルギー合成を担う解糖系という代謝経路の活性低下は、phosphofructokinaseとpyruvate kinaseのそれぞれで酵素活性が低下したことに起因すると推定された。本知見を得たことで、一部の薬剤と細胞株において本研究の目的が達成された。また本解析法は微生物のデータセットに適用した場合でも代謝解析に有用な手法であると見込まれたため、新規の代謝解析手法として学会誌での報告に向けて成果を報告する。