神経変性疾患SENDAの病態解明とオートファジーを標的とした新規治療開発

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脳内に鉄が沈着する神経変性疾患であるSENDA /BPANの病態解明に取り組んだ。原因遺伝子のWDR45はオートファジーに重要な分子WIPI4をコードしている。オートファジーは細胞内の不要な物質をリソソームで分解する機構である。患者線維芽細胞ではWIPI4の発現が低下し、オートファジー活性が半減していた。一方、患者細胞ではフェリチンの分解が顕著に減少し、フェリチンが蓄積していた。オートファジー活性は半分残存するにも関わらず、フェリチンの分解が著しく障害されることから、フェリチン特異的オートファジーであるフェリチノファジーに着目した。そして患者線維芽細胞ではフェリチンの分解に必要なアダプター分子NCOA4の発現が著しく低下することを発見した。患者細胞ではNCOA4が減少するためフェリチンが分解されず、フェリチンに貯蔵される鉄が放出されない。その結果、細胞内の遊離鉄が不足し、生化学的反応に支障が出ることが病態の本質であることを示した。さらに、この表現型はアデノ随伴ウイルスベクターでWDR45を遺伝子導入することで是正された。また、薬剤によってオートファジー活性を上昇させ、フェリチンの分解を促進しようと考えた。薬300種類の中枢神経に移行するFDA承認済みの薬剤ライブラリーから、オートファジー活性を上昇させるものを選別し、さらにそれらのうちでフェリチンを減少させるものを絞り込んだ。現在、それらが貯蔵鉄を減少、遊離鉄を増加させるか検証中である。