神経変性疾患SENDAの病態解明とオートファジーを標的とした新規治療開発
阐明神经退行性疾病 SENDA 的病理学并开发针对自噬的新疗法
基本信息
- 批准号:21J15642
- 负责人:
- 金额:$ 0.96万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-28 至 2023-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
脳内に鉄が沈着する神経変性疾患であるSENDA /BPANの病態解明に取り組んだ。原因遺伝子のWDR45はオートファジーに重要な分子WIPI4をコードしている。オートファジーは細胞内の不要な物質をリソソームで分解する機構である。患者線維芽細胞ではWIPI4の発現が低下し、オートファジー活性が半減していた。一方、患者細胞ではフェリチンの分解が顕著に減少し、フェリチンが蓄積していた。オートファジー活性は半分残存するにも関わらず、フェリチンの分解が著しく障害されることから、フェリチン特異的オートファジーであるフェリチノファジーに着目した。そして患者線維芽細胞ではフェリチンの分解に必要なアダプター分子NCOA4の発現が著しく低下することを発見した。患者細胞ではNCOA4が減少するためフェリチンが分解されず、フェリチンに貯蔵される鉄が放出されない。その結果、細胞内の遊離鉄が不足し、生化学的反応に支障が出ることが病態の本質であることを示した。さらに、この表現型はアデノ随伴ウイルスベクターでWDR45を遺伝子導入することで是正された。また、薬剤によってオートファジー活性を上昇させ、フェリチンの分解を促進しようと考えた。薬300種類の中枢神経に移行するFDA承認済みの薬剤ライブラリーから、オートファジー活性を上昇させるものを選別し、さらにそれらのうちでフェリチンを減少させるものを絞り込んだ。現在、それらが貯蔵鉄を減少、遊離鉄を増加させるか検証中である。
Youdaoplaceholder0 with に iron が suffering from する neurogenic disorder であるSENDA /BPAN pathological explanation に taking the group んだ. The reason is that there are 伝 sub-molecules of WDR45, ド and トファジ に, に, important な molecules, WIPI4, をコ, ド, て and る る. The <s:1> トファジ トファジ トファジ トファジ な within the cells do not want な substances をリソソ トファジ ムで ムで to break down する institutions である. The patient's line of WIPI4 cells shows が low <s:1> and が half-reduced <s:1> て た た た た た activity. On one side, the patient 's cells で, フェリチ, <s:1> are decomposed が顕, に are reduced, <s:1>, フェリチ, が, が and accumulate, て, て, た and た. オ ー ト フ ァ ジ ー は half points remaining active す る に も masato わ ら ず, フ ェ リ チ ン の decomposition が the し く handicap of さ れ る こ と か ら, フ ェ リ チ ン specific オ ー ト フ ァ ジ ー で あ る フ ェ リ チ ノ フ ァ ジ ー に with mesh し た. そ し て patients line d bud cells で は フ ェ リ チ ン の decomposition に necessary な ア ダ プ タ ー molecular NCOA4 の 発 が now the し く low す る こ と を 発 see し た. Cells in patients with で は NCOA4 が reduce す る た め フ ェ リ チ ン が decomposition さ れ ず, フ ェ リ チ ン に storage 蔵 さ れ る iron objects が release さ れ な い. の そ の results, cell free iron objects が insufficient し, biochemistry of 応 に a disabled が out る こ と が pathological の nature で あ る こ と を shown し た. さ ら に, こ の phenotype は ア デ ノ with accompanying ウ イ ル ス ベ ク タ ー で WDR45 を posthumous son 伝 import す る こ と で is さ れ た. ま た, 薬 tonic に よ っ て オ ー ト フ ァ ジ ー active を rise さ せ, フ ェ リ チ ン の decomposition を promote し よ う と exam え た. 薬 300 kinds の central god 経 に transitional す る FDA acknowledged 済 み の 薬 tonic ラ イ ブ ラ リ ー か ら, オ ー ト フ ァ ジ ー active を rise さ せ る も の を don't し, さ ら に そ れ ら の う ち で フ ェ リ チ ン を reduce さ せ る も の を ground り 込 ん だ. Now, それらが stored iron を decreases and free iron を increases である in させる 検 検 certificates.
项目成果
期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Iron Metabolism in SENDA, an Autophagy Disease Due to a WDR45 Variant
SENDA 中的铁代谢,一种由 WDR45 变异引起的自噬疾病
- DOI:
- 发表时间:2022
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Tsukida K;Muramatsu K;Osaka H;Yamagata T
- 通讯作者:Yamagata T
脳内鉄蓄積神経変性症で知的・運動障害を伴うオートファジー病 SENDA/BPANの病態解明と治療開発
阐明 SENDA/BPAN 的病理生理学和治疗开发,SENDA/BPAN 是一种与脑铁积累神经变性导致的智力和运动障碍相关的自噬疾病
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:0
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月田 貴和子其他文献
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iPS細胞を用いた神経変性疾患SENDAの病態解明と新規治療開発
阐明神经退行性疾病 SENDA 的病理学并开发使用 iPS 细胞的新疗法
- 批准号:
23K14989 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 0.96万 - 项目类别:
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists