Mathematical and genetical analysis on the Delta-Notch signaling dynamics in bile duct formation

胆管形成中 Delta-Notch 信号动力学的数学和遗传学分析

• 批准号: 21J20959
• 负责人: 吉原 雅大
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J20959/
• 关键词: Delta-Notchシグナル経路; 数理予測; 遺伝子組換えマウス; シングルセル解析; regulon解析; JAGGED1; SLUG; 特異点

Delta-Notchシグナル経路はDeltaリガンドとNotch受容体からなる細胞間シグナル経路である。肝内胆管形成ではDeltaリガンドを強発現する特異点（門脈周囲平滑筋細胞）周りにNotchシグナル受容細胞（胆管上皮細胞）が誘導されるが、これは従来提唱されてきた本経路によるごま塩状パターン形成とは対照的である。本研究では特異点周りにおける胆管上皮細胞誘導の動作原理を明らかにするため、数理予測とその実験的検証を予定していた。数理解析により、Deltaリガンドを強発現する特異点周りにNotchシグナル受容細胞が誘導されるための条件として、Deltaリガンドを強発現する特異点の存在に加えて、特異点以外の細胞集団でDeltaリガンド合成速度の低いことが示唆され、査読付き国際英文科学雑誌（BMC Res Notes）で公表された（doi:10.1186/s13104-021-05656-y）。この結果が生体内状況と一致するかを検証するため、既報のヒト胎児肝組織のsingle-cell RNA-sequencingを解析した。実際、肝内胆管形成に係るDeltaリガンドであるJAGGED1が門脈周囲平滑筋細胞を含む少数の細胞でのみ発現していること、およびこの細胞群でJAGGED1を誘導する転写因子としてSLUGを見出したため、査読付き国際英文科学雑誌への投稿およびpre-print serverへの掲載を行った（doi:10.21203/rs.3.rs-1210544/v1）。さらにNotchシグナル依存的に遺伝子組換え酵素Creと近赤外蛍光タンパクmiRFP670を発現する遺伝子組換えマウス系を新規に樹立し、査読付き国際英文科学雑誌に掲載予定である（Yoshihara et al. Exp Anim. in press）。今後、この系を用いて数理予測の実験的検証を行う予定である。

Delta - Notch シ グ ナ ル 経 road は Delta リ ガ ン ド と Notch by let body か ら な る intercellular シ グ ナ ル 経 road で あ る. Intrahepatic bile duct forming で は Delta リ ガ ン ド を strong 発 now す る specific point (portal 囲 smooth muscle cells) weeks り に Notch シ グ ナ ル by capacity cells (bile duct epithelial cells) induced さ が れ る が, こ れ は 従 to sing さ れ て き た this 経 road に よ る ご ま salt form パ タ ー ン form と は of seaborne で あ る. This study で は specific point weeks り に お け る bile duct epithelial cells induced behavior principle を の Ming ら か に す る た め, mathematical to measure と そ の be 験 検 pass を designated し て い た. Mathematical analytical に よ り, Delta リ ガ ン ド を strong 発 now す る specific point weeks り に Notch シ グ ナ ル が by capacity cells induced さ れ る た め の conditions と し て, Delta リ ガ ン ド を strong 発 now す る specific points of の exist に え て outside の cells, specific point set 団 で Delta リ ガ ン ド synthetic low speed の い こ と が in stopping さ れ, check 読 Pay the で public form された (doi:10.1186/s13104-021-05656-y) to the 雑 international Journal of English Science 雑 (BMC Res Notes). こ の が born in vivo situation と consistent す る か を 検 card す る た め, both reported の ヒ ト fetal liver tissue where の single - cell RNA - sequencing を parsing し た. Be international, intrahepatic bile ducts form に る Delta リ ガ ン ド で あ る JAGGED1 が portal weeks 囲 を smooth muscle cells contain む minority の cells で の み 発 now し て い る こ と, お よ び こ の cells で JAGGED1 を induced す る planning write factor と し て SLUG を shows し た た め, check 読 き international English science 雑 tzu へ contribute の お よ び The pre-print serverへ is burdened with を lines った (doi:10.21203/rs.3.rs-1210544/v1). さ ら に Notch シ グ ナ ル に of interdependent 伝 subgroups in え enzyme Cre と nearly bare outside 蛍 light タ ン パ ク miRFP670 を 発 now す る heritage 伝 subgroups in え マ ウ ス department を new rules に し, check 読 pay き international English science 雑 tzu に first white jasmines load designated で あ る (Yoshihara et al. J Exp Anim. In (press). In the future, the <s:1> を system を uses the を て mathematics and physics to predict the 検 evidence を of the <s:1> experiment う to determine the である.

项目成果

筑波大学公式ホームページ（プレスリリース）

筑波大学官方主页（新闻稿）

Generation of a Gal4-dependent gene recombination and illuminating mouse.

• DOI: 10.1538/expanim.21-0202
• 发表时间: 2022-08-05
• 期刊: EXPERIMENTAL ANIMALS
• 影响因子: 2.4
• 作者: Yoshihara, Masaharu;Nishino, Teppei;Sambe, Naoto;Nayakama, Takahiro;Radtke, Freddy;Mizuno, Seiya;Takahashi, Satoru
• 通讯作者: Takahashi, Satoru

スイス連邦工科大学ローザンヌ校(スイス)

瑞士洛桑联邦理工学院（瑞士）

Delta-Notchシグナル経路を介したパターン形成原理の解明ー肝発生を場とした数学的アプローチ

阐明通过 Delta-Notch 信号通路形成模式的原理 - 基于肝脏发育的数学方法

• 发表时间: 2022
• 期刊: 医学のあゆみ
• 作者: 西野哲平;吉原雅大
• 通讯作者: 吉原雅大

Identifying potential regulators of JAGGED1 expression in portal mesenchymal cells.

鉴定门静脉间充质细胞中 JAGGED1 表达的潜在调节因子。

• DOI: 10.21203/rs.3.rs-1210544/v1
• 发表时间: 2022
• 期刊: Research Square
• 作者: Nishino Teppei;Yoshihara Masaharu;Nakayama Takahiro;Tsuchiya Takaho;Tahara Saeko;Ozaki Haruka;Takahashi Satoru
• 通讯作者: Takahashi Satoru