Mathematical and genetical analysis on the Delta-Notch signaling dynamics in bile duct formation

点击翻译按钮获取中文摘要

Delta-Notchシグナル経路はDeltaリガンドとNotch受容体からなる細胞間シグナル経路である。肝内胆管形成ではDeltaリガンドを強発現する特異点（門脈周囲平滑筋細胞）周りにNotchシグナル受容細胞（胆管上皮細胞）が誘導されるが、これは従来提唱されてきた本経路によるごま塩状パターン形成とは対照的である。本研究では特異点周りにおける胆管上皮細胞誘導の動作原理を明らかにするため、数理予測とその実験的検証を予定していた。数理解析により、Deltaリガンドを強発現する特異点周りにNotchシグナル受容細胞が誘導されるための条件として、Deltaリガンドを強発現する特異点の存在に加えて、特異点以外の細胞集団でDeltaリガンド合成速度の低いことが示唆され、査読付き国際英文科学雑誌（BMC Res Notes）で公表された（doi:10.1186/s13104-021-05656-y）。この結果が生体内状況と一致するかを検証するため、既報のヒト胎児肝組織のsingle-cell RNA-sequencingを解析した。実際、肝内胆管形成に係るDeltaリガンドであるJAGGED1が門脈周囲平滑筋細胞を含む少数の細胞でのみ発現していること、およびこの細胞群でJAGGED1を誘導する転写因子としてSLUGを見出したため、査読付き国際英文科学雑誌への投稿およびpre-print serverへの掲載を行った（doi:10.21203/rs.3.rs-1210544/v1）。さらにNotchシグナル依存的に遺伝子組換え酵素Creと近赤外蛍光タンパクmiRFP670を発現する遺伝子組換えマウス系を新規に樹立し、査読付き国際英文科学雑誌に掲載予定である（Yoshihara et al. Exp Anim. in press）。今後、この系を用いて数理予測の実験的検証を行う予定である。