モデルマウスを用いた自己炎症性疾患の病態解明

使用模型小鼠阐明自身炎症性疾病的病理学

• 批准号: 21J22615
• 负责人: 加藤 喬
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J22615/
• 关键词: 自己炎症性疾患; COPA症候群; STING; I型インターフェロン; 樹状細胞; モデルマウス; 自己炎症疾患

自己炎症性疾患は主に自然免疫系の異常な活性化により生じる遺伝性疾患群である。近年、細胞内タンパク輸送に関与する輸送小胞COP Iの構成サブユニットであるCOPAタンパクの遺伝子変異によって、間質性肺炎や関節炎などを呈する自己炎症性疾患、COPA症候群が報告された。COPA症候群の患者では、I型インターフェロン（IFN）によって誘導される遺伝子群、ISGsの発現が亢進していることも知られている。本研究では、同疾患の遺伝子変異を導入したモデルマウスをCRISPR/Cas9により作成し、その解析を行うことで、新しい観点から同疾患の病態解析および新規治療法の開発にアプローチすることを目的とする。これまでの研究で、COPA変異マウスでは、COPA症候群の患者と類似した間質性肺炎が発症すると共に、脾細胞では核酸センサーcGAS-STING系を介したISGsの発現レベルの亢進が認められること、脾臓T細胞では活性化メモリーT細胞が増加し、IFN-γの産生が増強していることを明らかにした。続いて、マウスの間質性肺炎に着目し、肺におけるISGsの発現を解析したところ、野生型マウスに比べてCOPA変異マウスでは肺のISGsの発現が高い傾向にあることが明らかになった。更に、肺のT細胞におけるサイトカイン産生を解析し、COPA変異マウスの肺由来CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞からのIFN-γの産生が亢進していることを明らかにした。以上の結果から、COPA変異マウスでは、脾臓だけでなく肺でも、I型インターフェロンシグナルの活性化とＴ細胞の活性化を来すことが明らかになり、間質性肺炎の発症にそれらの分子、細胞の異常が関与している可能性が示唆された。今後このマウスの更なる解析により、COPA症候群の病態解明およびSTINGやCOPAを標的とした新しい間質性肺炎の制御薬の開発が進むことが期待される。

自发性疾病是一组遗传性疾病，主要是由于先天免疫系统异常激活所致。最近，由于Copa蛋白的基因突变，COPA综合征是一种自发性疾病，伴有间质性肺炎和关节炎。还知道，在CoCY综合征患者中，ISG的表达是I型干扰素诱导的一组基因（IFNS）。这项研究旨在使用CRISPR/CAS9开发具有疾病基因突变的模型小鼠并分析疾病，并从新的角度对疾病的病理分析进行病理分析和新疗法的发展。先前的研究表明，与Copa突变小鼠中COUPA综合征患者相似的间质性肺炎，脾细胞通过核酸传感器CGAS-sting System的ISG表达水平提高了，并且脾脏T细胞具有增加活化记忆T细胞的数量，从而增加了IFN-IFN-γ的产生。接下来，专注于小鼠的间质肺炎，分析了ISG在肺中的表达，并且发现与野生型小鼠相比，Copa突变小鼠倾向于具有较高的肺ISG。此外，分析了肺T细胞中的细胞因子产生，并发现增加了来自肺衍生的CD4阳性T细胞的IFN-γ和COPA突变小鼠的CD8阳性T细胞的产生。上述结果表明，苏格突变小鼠不仅激活了I型干扰素信号和T细胞，不仅在脾脏中，而且在肺中也激活了T细胞，这表明这些分子和细胞中的异常可能参与间质肺炎的发展。希望对该小鼠的进一步分析能够有助于阐明Copa综合征的病理，并开发出靶向STING和COPA的新的间质肺炎控制药物。

项目成果

Molecular mechanisms of type I interferonopathy in a novel COPA syndrome model mouse

新型COPA综合征模型小鼠I型干扰素病的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi Kato;Takashi Orimo;Yuri Fukuda-Ohta;Naoko Wakaki-Nishiyama;Chihiro Nakai;Izumi Sasaki;Kohei Murakami;Hiroaki Hemmi;Yoshitaka Honda;Kazushi Izawa;Yoshiro Otsuki;Tadashi Matsubayashi;Ryuta Nishikomori;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Activation of type I Interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome

COPA 综合征小鼠模型树突状细胞和 T 细胞中 I 型干扰素信号的激活

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬
• 通讯作者: 加藤喬

自己炎症性疾患COPA症候群変異マウスにおけるSTINGシグナルの活性化

自身炎症性疾病 COPA 综合征突变小鼠中 STING 信号的激活

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤喬;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;張江伊水;田中日向子;佐々木泉;村上康平;邊見弘明;本田吉孝;井澤和司;西小森隆太;改正恒康
• 通讯作者: 改正恒康

COPA症候群の新規モデルマウスにおけるSTINGの活性化とT細胞の異常

新型 COPA 综合征小鼠模型中的 STING 激活和 T 细胞异常

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬
• 通讯作者: 加藤喬

Dendritic cells and T cell abnormalities in a novel mouse model of COPA syndrome

新型 COPA 综合征小鼠模型中的树突状细胞和 T 细胞异常

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;Takashi Kato
• 通讯作者: Takashi Kato