モデルマウスを用いた自己炎症性疾患の病態解明

使用模型小鼠阐明自身炎症性疾病的病理学

• 批准号: 21J22615
• 负责人: 加藤 喬
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J22615/
• 关键词: 自己炎症性疾患; COPA症候群; STING; I型インターフェロン; 樹状細胞; モデルマウス; 自己炎症疾患

自己炎症性疾患は主に自然免疫系の異常な活性化により生じる遺伝性疾患群である。近年、細胞内タンパク輸送に関与する輸送小胞COP Iの構成サブユニットであるCOPAタンパクの遺伝子変異によって、間質性肺炎や関節炎などを呈する自己炎症性疾患、COPA症候群が報告された。COPA症候群の患者では、I型インターフェロン（IFN）によって誘導される遺伝子群、ISGsの発現が亢進していることも知られている。本研究では、同疾患の遺伝子変異を導入したモデルマウスをCRISPR/Cas9により作成し、その解析を行うことで、新しい観点から同疾患の病態解析および新規治療法の開発にアプローチすることを目的とする。これまでの研究で、COPA変異マウスでは、COPA症候群の患者と類似した間質性肺炎が発症すると共に、脾細胞では核酸センサーcGAS-STING系を介したISGsの発現レベルの亢進が認められること、脾臓T細胞では活性化メモリーT細胞が増加し、IFN-γの産生が増強していることを明らかにした。続いて、マウスの間質性肺炎に着目し、肺におけるISGsの発現を解析したところ、野生型マウスに比べてCOPA変異マウスでは肺のISGsの発現が高い傾向にあることが明らかになった。更に、肺のT細胞におけるサイトカイン産生を解析し、COPA変異マウスの肺由来CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞からのIFN-γの産生が亢進していることを明らかにした。以上の結果から、COPA変異マウスでは、脾臓だけでなく肺でも、I型インターフェロンシグナルの活性化とＴ細胞の活性化を来すことが明らかになり、間質性肺炎の発症にそれらの分子、細胞の異常が関与している可能性が示唆された。今後このマウスの更なる解析により、COPA症候群の病態解明およびSTINGやCOPAを標的とした新しい間質性肺炎の制御薬の開発が進むことが期待される。

Inflammatory diseases are mainly caused by abnormal activation of the natural immune system. In recent years, the composition of intracellular transport related to the transport of small cells COP I, interstitial pneumonia, arthritis, inflammatory diseases, COPA syndrome have been reported. In patients with COPA syndrome, the development of genetic subgroups and ISGs induced by type I IFN is increasing. This study aims to introduce genetic diversity into CRISPR/Cas9 and to develop new approaches to disease analysis and treatment. This study shows that COPA is different in patients with COPA syndrome and similar to interstitial pneumonia, and that spleen cells are involved in the development of ISGs. The expression of ISGs in the lung was higher than that of COPA in the wild type. In addition, the production of IFN-γ by CD4-positive T cells and CD8-positive T cells in the lung was increased. The above results indicate the possibility of molecular and cellular abnormalities associated with the development of interstitial pneumonia. In the future, the development of new interstitial pneumonia is expected.

项目成果

Molecular mechanisms of type I interferonopathy in a novel COPA syndrome model mouse

新型COPA综合征模型小鼠I型干扰素病的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi Kato;Takashi Orimo;Yuri Fukuda-Ohta;Naoko Wakaki-Nishiyama;Chihiro Nakai;Izumi Sasaki;Kohei Murakami;Hiroaki Hemmi;Yoshitaka Honda;Kazushi Izawa;Yoshiro Otsuki;Tadashi Matsubayashi;Ryuta Nishikomori;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Activation of type I Interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome

COPA 综合征小鼠模型树突状细胞和 T 细胞中 I 型干扰素信号的激活

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬
• 通讯作者: 加藤喬

COPA症候群の新規モデルマウスにおけるSTINGの活性化とT細胞の異常

新型 COPA 综合征小鼠模型中的 STING 激活和 T 细胞异常

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬
• 通讯作者: 加藤喬

自己炎症性疾患COPA症候群変異マウスにおけるSTINGシグナルの活性化

自身炎症性疾病 COPA 综合征突变小鼠中 STING 信号的激活

• 发表时间: 2021
• 作者: 加藤喬;折茂貴是;大田（福田）有里;西山奈央子;中井千尋;張江伊水;田中日向子;佐々木泉;村上康平;邊見弘明;本田吉孝;井澤和司;西小森隆太;改正恒康
• 通讯作者: 改正恒康

Dendritic cells and T cell abnormalities in a novel mouse model of COPA syndrome

新型 COPA 综合征小鼠模型中的树突状细胞和 T 细胞异常

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;Takashi Kato
• 通讯作者: Takashi Kato