Quantitative prediction of reaction mechanisms catalyzed by metalloproteins and of protein-ligand interactions

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2022年度は、初年度に構築した量子力学/古典力学混合分子動力学（QM/MM MD）シミュレーション基盤技術を活用し、金属酵素ウレアーゼの様々なウレアーゼ阻害剤（ヒドロキシ尿素、AHA、NBPTO）の結合様式ならびに阻害機構の研究を実施した。QM/MM メタダイナミクスシミュレーションから各阻害機構における活性化自由エネルギーおよび反応自由エネルギーを算出し、NBPTO > AHA > ヒドロキシ尿素の順に酵素-阻害剤複合体を形成しやすい（結合親和性が高い）ことを定量的に示すことができた。また、これらの結果と阻害能の指標となる実験値（IC50値）との間に強い相関関係が見られたため、生体分子シミュレーションの結果をもとに優れた阻害剤設計が可能であると言える。研究成果は学術論文誌Molecules誌に掲載され、一連の成果により2022年度の日本蛋白質科学会若手奨励賞を受賞した。本研究課題に関する内容で、国内会議において招待講演を2件行った。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼによる一重項酸素生成機構については、第55回酸化反応討論会等で成果発表を行った。ニューヨーク市立大学のLiuグループとの国際共同研究では、Watson-Crick型塩基対におけるグアニンラジカルカチオン種と一重項酸素との反応について、実験と高精度量子化学計算を用いて解明した。研究成果は学術論文誌Journal of Physical Chemistry B誌に掲載された。