Chemical biology for dimorphism in Candida spp

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日和見感染症の原因菌の１種であるヒト病原性真菌カンジダは、環境に応じて酵母や菌糸に変化する性質―二形性―を示す。この性質はカンジタの病原性発現との関連が示唆されているが、二形性の分子機構は不明な点が多く、その理解と制御は新しい抗真菌剤の開発において非常に重要な課題である。本研究では、天然物資源(微生物培養エキスおよび理研天然化合物ライブラリー)や遺伝子資源(カンジダヘテロ接合体変異株コレクション)を使ってカンジダの二形性に影響を与える小分子化合物や遺伝子を探索し、それらをプローブとした二形性制御メカニズムの理解、および新規治療薬開発に資する創薬リードや創薬標的の発見を目指している。本年度は、昨年度の天然物スクリーニングでヒットした菌株の培養エキスから活性物質の単離精製をおこなった。化合物ライブラリーから見出した抗カンジダ物質については、化合物を処理したときの形態変化パターンやヘテロ接合体変異株コレクションMerck DBC strain libraryを使った薬剤感受性プロファイリングで作用機序を予測した。候補に挙がったタンパク質については、薬剤との直接的な相互作用や薬剤のタンパク質機能に対する影響を検討している。またこの化合物をカンジダ感染カイコに投与すると延命効果が認められた。遺伝子資源を利用したアプローチでは、二形性に影響を与える遺伝子の探索を継続している。