革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究

肽折叠体研究旨在创造创新的中分子药物

• 批准号: 21K05320
• 负责人: 出水 庸介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05320/
• 关键词: 非天然型アミノ酸; 中分子ペプチド; ヘリカル構造; DDSキャリア; アンチセンス核酸; タンパク質間相互作用阻害剤; ヘリカルペプチド; 転写関連因子; フォルダマー; PPI阻害; ヘリックス

様々な非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成(フォルダマー)する中分子ペプチド医薬品の開発が活発化しており、ニューモダリティのひとつとして期待されている。本研究では、ヘリカル構造制御のビルディングブロックとして汎用されるα,α-ジ置換アミノ酸、β-アミノ酸、アミノ酸側鎖架橋(ステープル)等を組み合わせることで、高度かつ精密にヘリカル構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究、すなわち、「革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究」を行うことを目的とした。令和4年度は主として、高活性の新規アンチセンス核酸医薬品の開発を目指して、種々のα,α-ジ置換アミノ酸を導入したヘリックス型膜透過性ペプチドおよびモルフォリノ核酸とのコンジュゲート化合物を合成し、それらのアンチセンス活性の評価を行った。その結果、環状α,α-ジ置換アミノ酸Ac5cを導入した膜透過性ペプチドとPMOのコンジュゲート化合物が高いアンチセンス活性を示すことが分かった。次に、コンジュゲート化合物のアルギニン残基の立体配置を変えることでペプチドのヘリックス構造を不安定化させたコンジュゲート化合物を設計し、ペプチドの二次構造がコンジュゲート化合物の細胞内取り込み量およびアンチセンス活性に与える影響を精査した。その結果、ペプチド部分のヘリックス構造を安定化させることでコンジュゲート化合物が高い効率で細胞内に取り込まれ、また、エンドソーム脱出を促進させたような条件下においては細胞内取り込み量の向上に伴ってアンチセンス活性が向上することを明らかとした。

Non-natural chemical compounds are used in the formation of special stereoscopic products. In this way, the molecular weight of medical products is activated, and you are looking forward to it. The purpose of this study is to make and control the use of drugs in the first place. Alpha-aminophenol, β-sulfonic acid, sulfonic acid and other systems are used in the production of high-precision equipment. The purpose of this study is to improve the performance of traditional Chinese and molecular medicine. In the year 4, the major and highly active nucleic acid medicine products were used to determine whether the target, alpha, alph The results of the experiment, the environmental structure, the concentration of Ac5c, the permeability of the membrane, the permeability of the PMO, the activity of the compound, and the activity of the compound. The secondary and secondary compounds were used to determine the molecular weight of the compound, the stability of the compound, the activity of the compound, the activity and the activity of the compound. The results showed that the stability of the compounds was higher than that of the control group. The results showed that there was a high rate of intracellular extraction of the compounds. The results showed that the results showed that the stability of the compounds was higher than that of the compounds. the results and the results showed that the stability of the compounds was higher than that of the compounds. the results and the results showed that the high rates of intracellular extraction of compounds in the cells promoted the release of the compounds from the cells under the conditions of the drugs, and the amount was extracted from the cells in the cells under the conditions of the drugs.

项目成果

Intracellular plasmid dna delivery using helical template conjugated oligoarginine

使用螺旋模板缀合寡精氨酸进行细胞内质粒 DNA 递送

• 发表时间: 2022
• 作者: Yokoo Hidetomo;Misawa Takashi;Kato Takuma;Tanaka Masakazu;Demizu Yosuke;Oba Makoto;平野元春，横尾英知，大庭誠，三澤隆史，出水庸介;平野元春，横尾英知，大庭誠，三澤隆史，出水庸介;横尾英知，内田智士，大庭誠;横尾英知，三澤隆史，加藤巧馬，田中正一，出水庸介，大庭誠
• 通讯作者: 横尾英知，三澤隆史，加藤巧馬，田中正一，出水庸介，大庭誠

造血器型プロスタグランジンD合成酵素分解誘導剤の創製

造血前列腺素D合酶降解诱导剂的研制

• 发表时间: 2021
• 作者: Yamanaka Kazuya;Fukumoto Hibiki;Yoshimura Naoki;Arakawa Kenji;Kato Yasuo;Hamano Yoshimitsu;Oikawa Tadao;村上優貴，大澤陽，柴田識人，横尾英知，伊藤貴仁，柳瀬雄太，黒原崇，出水庸介
• 通讯作者: 村上優貴，大澤陽，柴田識人，横尾英知，伊藤貴仁，柳瀬雄太，黒原崇，出水庸介

非天然アミノ酸の導入による両親媒性抗菌ペプチドフォルダマーの創製

通过引入非天然氨基酸创建两亲性抗菌肽折叠体

• 发表时间: 2021
• 作者: 新井 わか葉;岡 夏央;杉浦 諒;神田 万友香;古澤 実南;安藤 香織;平野元春，齋藤千尋，後藤千尋，川野竜司，三澤隆史，出水庸介
• 通讯作者: 平野元春，齋藤千尋，後藤千尋，川野竜司，三澤隆史，出水庸介

多剤耐性菌感染症治療を目的とした新規抗菌ペプチドフォルダマーの開発

开发用于治疗多重耐药细菌感染的新型抗菌肽折叠体

• 发表时间: 2022
• 作者: Kato Tatsuya;Yokomori Ami;Suzuki Riho;Azegami Junya;El Enshasy Hesham A.;Park Enoch Y.;三澤隆史，平野元春，倉島恵愛，山崎聖司，西野邦彦，出水庸介
• 通讯作者: 三澤隆史，平野元春，倉島恵愛，山崎聖司，西野邦彦，出水庸介

長鎖アルキル基を有するエストロゲン受容体β選択的アンタゴニストの開発

长链烷基雌激素受体β选择性拮抗剂的研制

• 发表时间: 2022
• 作者: N. Kageyama;M. Nose;M. Ono;Y. Matsunaga;T. Iwasaki;T. Kawano.;正田卓司，出水庸介
• 通讯作者: 正田卓司，出水庸介