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Optimization of SARS 3CL protease inhibitor and development of anti-COVID-19 drug

SARS 3CL蛋白酶抑制剂的优化及抗COVID-19药物的开发

基本信息

批准号：
21K05417
负责人：
服部恭尚
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

重症急性呼吸器症候群 (Severe Acute Respiratory Syndrome、SARS) は、21世紀初の新興感染症であり新種のコロナウィルス (SARS-CoV-1)が発症の原因である。2019年の初の報告以来、流行を繰り返しているCOVID-19の原因ウイルスは同種のSARS-CoV-2であることが報告されている。現在、ワクチンは開発済であり、いくつかの治療薬は使用可能になっている。しかしながら、いずれの治療薬も制限が多く課題も多い。SARS CoVの増殖はSARS 3CLプロテアーゼを必須とし、両ウイルス間で本酵素の配列と立体構造は酷似している。従って、SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤は有望な抗SARSならびに抗COVID-19薬の標的となりうる。本研究課題では、既に報告したSARS 3CLプロテアーゼの基質配列に基づくペプチド型阻害剤から構造展開した低分子型阻害剤であるデカヒドロイソキノリン型阻害剤の合成を第一段階の目標としている。本年度は、まず、合成を一旦中断していた活性向上の鍵となるデカヒドロイソキノリン骨格4位の置換基導入の足掛かりとなる置換基の導入を検討した。昨年度の結果を踏まえ、デカヒドロイソキノリン骨格4位にSN2反応での置換基導入を断念し、合成経路の大幅な変更を検討した。具体的には、デカヒドロイソキノリン骨格4位に相当する箇所を不飽和カルボニル基として、マイケル付加型反応での導入を行うこととした。現在のところ、不飽和エステルでは反応効率が悪いが、不飽和ケトンでは収率が大幅に改善することを明らかにしている。これらの結果については未発表であるが、研究分担者と共同発表で日本農芸化学会2023年度大会（広島、オンライン開催、講演要旨集2E08-06）にて発表した。

Severe acute respiratory syndrome (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS), new infectious disease at the beginning of the 21st century, the cause of a new type of acute respiratory syndrome (SARS-CoV-1) is different. Since the beginning of the report in 2019, it has been popular to send back the same kind of COVID-19 report for the same reason. At present, it is possible to use any information that may be required for the use of medical information. If there are many problems, there are many problems to be solved. It is necessary for SARS CoV to colonize SARS 3CL genes, and this enzyme must be arranged with a stereo device that is very similar to that of other animals. It is expected that anti-SARS, anti-COVID-19, and anti-COVID-19 will be blocked by anti-COVID-19 drugs. In the course of this study, both the report and the SARS 3CL report are equipped with a series of low-molecular-weight anti-damage devices. The first part of the synthesis is based on the first paragraph. This year, in the event of the interruption of the activity of the compound, the four positions of the bone lattice have been installed in the first place of the year. The results of last year's results show that the 4-digit SN2 anti-computer system leads to the realization of the concept, and the synthetic path is much more important. For the specific information, please note that there are 4 words in the box, which are equivalent to the number of people in the market and the basic information in the system. At present, there has been a significant improvement in the rate of adverse reactions, such as the rate of increase in the number of people, the number of people and the rate of increase in the rate of response. The results showed that the annual meeting of the Society of Agricultural Sciences of Japan (2E08-06) was completed.