Optimization of SARS 3CL protease inhibitor and development of anti-COVID-19 drug

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重症急性呼吸器症候群 (Severe Acute Respiratory Syndrome、SARS) は、21世紀初の新興感染症であり新種のコロナウィルス (SARS-CoV-1)が発症の原因である。2019年の初の報告以来、流行を繰り返しているCOVID-19の原因ウイルスは同種のSARS-CoV-2であることが報告されている。現在、ワクチンは開発済であり、いくつかの治療薬は使用可能になっている。しかしながら、いずれの治療薬も制限が多く課題も多い。SARS CoVの増殖はSARS 3CLプロテアーゼを必須とし、両ウイルス間で本酵素の配列と立体構造は酷似している。従って、SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤は有望な抗SARSならびに抗COVID-19薬の標的となりうる。本研究課題では、既に報告したSARS 3CLプロテアーゼの基質配列に基づくペプチド型阻害剤から構造展開した低分子型阻害剤であるデカヒドロイソキノリン型阻害剤の合成を第一段階の目標としている。本年度は、まず、合成を一旦中断していた活性向上の鍵となるデカヒドロイソキノリン骨格4位の置換基導入の足掛かりとなる置換基の導入を検討した。昨年度の結果を踏まえ、デカヒドロイソキノリン骨格4位にSN2反応での置換基導入を断念し、合成経路の大幅な変更を検討した。具体的には、デカヒドロイソキノリン骨格4位に相当する箇所を不飽和カルボニル基として、マイケル付加型反応での導入を行うこととした。現在のところ、不飽和エステルでは反応効率が悪いが、不飽和ケトンでは収率が大幅に改善することを明らかにしている。これらの結果については未発表であるが、研究分担者と共同発表で日本農芸化学会2023年度大会（広島、オンライン開催、講演要旨集2E08-06）にて発表した。