滑膜マクロファージに着目した関節リウマチ病態の性差メカニズムの解明

以滑膜巨噬细胞为中心阐明类风湿性关节炎病理学的性别差异机制

• 批准号: 21K05974
• 负责人: 佐伯 法学
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05974/
• 关键词: 関節炎; マクロファージ; エストロゲン受容体; 性差; scRNA-seq; 関節リウマチ; 組織マクロファージ; 性ホルモン

我々は、関節リウマチ病態に生じる性差をマクロファージのERαシグナルに着目して解析を進めている。昨年度、myeloid cell特異的ERα欠損マウス (cKO, LysMCre; ERαflox/flox )を作出し、マクロファージに発現するERαは女性ホルモン依存的に関節炎病態を増悪することを示したが、本年度はその詳細を以下の如く明らかにした。Flow cytometory解析で、Control (ERaflox/floxおよびLysMCre; ERαflox/+)とcKOの末梢血単球の割合に変化が認められなかったため、ControlとcKOのパラバイオーシスを作出し両マウスに関節炎を誘導したところ、cKOで関節炎病態の抑制が認められた。このことから、滑膜マクロファージのERαシグナルが関節炎病態に寄与することが示唆された。また、scRNA-seq解析により、関節炎誘導後3日目の滑膜組織では、滑膜マクロファージクラスターの割合がcKOと比較してControlで減少した。さらに、ControlとcKOの滑膜マクロファージクラスター間で発現変動していた遺伝子のGO解析により、免疫反応関連や細胞内代謝関連の遺伝子がcKOで有意に減少していることが明らかとなった。そこで、ERαシグナルがマクロファージの代謝機能に及ぼす影響を明らかするため、M1及びM2に分極化した骨髄由来マクロファージの細胞内代謝をFlux analyzerで解析した。その結果、Control由来細胞と比較してcKO由来細胞で、M1で細胞外酸化速度が減少し、M2で酸素消費速度が減少した。以上より、マクロファージに発現するERαシグナルはリガンド依存的に細胞内代謝を介した免疫応答を活性化および滑膜マクロファージの減少を誘導し、関節炎病態増悪に寄与することが示唆された。

I'm sorry, but I'm sorry. Last year, myeloid cell-specific ERα deficiency (cKO, LysMCre; ERαflox/flox ) was found in female patients with arthritis, which is dependent on arthritis. Flow cytometric analysis, Control (ERaflox/flox LysMCre; ERαflox/+) and cKO peripheral blood ball cleavage recognition, Control and cKO peripheral blood ball cleavage recognition, Control and cKO peripheral blood ball cleavage recognition, Arthritis induction, Arthritis inhibition, and cKO Pathology recognition. This is the first time I've ever seen a woman with arthritis. Synovial tissue, synovial tissue, synovial tissue, syno In addition, Control and cKO synovial membrane development in the middle of the gene analysis, immune response and intracellular metabolism of the gene cKO intentionally reduced. Flux analyzer analysis of metabolic functions and effects of ERα on M1 and M2 As a result, the rate of extracellular acidification in M1 and the rate of acid consumption in M2 decreased compared with those in control-derived cells The expression of ERα is dependent on the intracellular metabolism, the activation of the immune system, and the reduction of synovial inflammation.

项目成果

関節炎モデルマウスにおけるマクロファージの ERα 機能解析

关节炎模型小鼠巨噬细胞ERα功能分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐伯法学;今井祐記
• 通讯作者: 今井祐記

滑膜線維芽細胞に発現するUHRF1はDNAメチル化を介して関節リウマチの多様な増悪因子を抑制する

滑膜成纤维细胞中表达的UHRF1通过DNA甲基化抑制类风湿关节炎的各种加重因素

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐伯 法学;井上 和樹;大塚 まき;渡森 一光;水木 伸一;竹中 克斗;五十嵐勝秀;三浦 裕正;今井 祐記
• 通讯作者: 今井 祐記

Estrogen receptor-alpha promotes activation of synovium-resident macrophages in arthritis model mice.

雌激素受体-α 促进关节炎模型小鼠滑膜驻留巨噬细胞的激活。

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐伯法学;今井祐記
• 通讯作者: 今井祐記

Stabilization of UHRF1 in synovial fibroblasts is a novel therapeutic strategy for rheumatoid arthritis.

滑膜成纤维细胞中 UHRF1 的稳定是类风湿关节炎的一种新的治疗策略。

• 发表时间: 2022
• 作者: Noritaka Saeki;Kazuki Inoue;Maky Ideta-Otsuka;Kunihiko Watamori;Shinichi Mizuki;Katsuto Takenaka;Katsuhide Igarashi;Hiromasa Miura;Yuuki Imai
• 通讯作者: Yuuki Imai

Isolation and Culture of Primary Synovial Macrophages and Fibroblasts from Murine Arthritis Tissue

小鼠关节炎组织中原代滑膜巨噬细胞和成纤维细胞的分离和培养

• DOI: 10.3791/65196
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Visualized Experiments
• 作者: Saeki Noritaka;Imai Yuuki
• 通讯作者: Imai Yuuki