Pathophysiology of the tubular injury with different characteristics in diabetes mellitus

糖尿病不同特点的肾小管损伤的病理生理学

基本信息

批准号：
21K06003
负责人：
片山健太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nippon Veterinary and Life Science University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

糖尿病発症DEKラット(DEK-DM)およびエンパグリフロジン投与糖尿病DEKラット(DEK-Empa)の腎臓における遺伝子発現の変化：DEK-DMおよびDEK-Empaの腎臓における遺伝子発現を、DEKの祖先系統であるPETラットの腎臓の遺伝子発現と比較した。その結果、DEK-DMとDEK-Empaのどちらにおいても繊維化および損傷治癒に関わる遺伝子群の発現が上昇していた。また、腎の発生や腎障害に関わるGrem2遺伝子の発現もDEK-DMとDEK-Empaのどちらにおいても上昇していた。一方、尿細管で発現している複数の遺伝子、急性腎不全から慢性腎不全への移行を抑制するSIK1遺伝子、酸化障害に応答するCYP1A1の遺伝子の発現低下がDEK-DMとDEK-Empaのどちらにおいても認められた。さらに、嚢胞腎との関連が報告されている一次繊毛関連遺伝子の発現低下も認められた。一方、アミノ酸刺激に応答する遺伝子群の発現はDEK-Empaのみで上昇していた。これらの結果から、エンパグリフロジンはDEKが呈する尿細管の障害や繊維化は抑制しないが、腎臓でのアミノ酸代謝を改善していると考えられた。また、DEKが呈する腎病態には酸化障害や嚢胞腎形成に関わるシグナル伝達経路、Grem2遺伝子が関わるBMPシグナル伝達経路が関与している可能性が示唆された。腎病態マーカーの探索：膀胱から尿を採取し、尿中cfRNAを単離してマイクロアレイ解析を行い、主成分分析および階層的クラスタリングを行った。その結果、DEK-DM、DEK-Empaおよび正常（糖尿病非発症）DEKラットを群ごとに識別することができた。原因遺伝子の探索：解析に用いるDNAマーカーを増やし、腎の増大と関連する染色体領域の探索を進めた結果、新たに第19番染色体上に腎の増大と関連が示唆される領域を同定した。

糖尿病发作DEK大鼠（DEK-DM）和Empagliflozin治疗的糖尿病DEK大鼠（DEK-EMPA）的肾脏基因表达的变化：DEK-DM和DEK-EMPA肾脏中的基因表达与Dek肾脏的肾脏，Dek的肾脏，DEK的肾脏。结果，DEK-DM和DEK-EMPA中涉及纤维化和损伤愈合的基因的表达增加。此外，DEK-DM和DEK-EMPA的GREM2基因的表达也涉及肾脏发育和肾脏损伤。另一方面，在DEK-DM和DEK-EMPA中观察到了从急性肾衰竭到慢性肾衰竭的过渡，在肾小管中表达的多个基因的表达降低，从肾小管中表达的多个基因，抑制从急性肾衰竭到慢性肾衰竭的SIK1基因以及对氧化疾病反应的CYP1A1基因。此外，还观察到据报道，原发性纤毛相关基因的表达降低与囊性肾脏疾病有关。另一方面，仅通过DEK-EMPA增加对氨基酸刺激反应的基因的表达。这些结果表明，empagliflozin不会抑制DEK呈现的肾小管损伤或纤维化，但它可以改善肾脏中的氨基酸代谢。还建议DEK呈现的肾脏病理可能涉及涉及氧化性疾病和囊性肾脏形成的信号通路，以及涉及GREM2基因的BMP信号通路。搜索肾脏病理标记：从膀胱中收集尿液，分离尿液CFRNA，进行微阵列分析，进行主成分分析和分层聚类。结果，DEK-DM，DEK-EMPA和正常（非糖尿病发作）DEK大鼠可以通过组识别。寻找因果基因：我们增加了用于分析的DNA标记的数量，并搜索了与肾脏生长相关的染色体区域，结果，我们确定了19号染色体上的一个新区域，这表明与肾脏生长有关联。