転写因子ZEB1のプロテアソーム制御によるEMT多様性創出の分子メカニズムの解明

癌細胞の悪性化は、癌の浸潤・転移能力の増加や治療抵抗性の獲得が重要な分子機序の1つであり、その中でも上皮間葉移行（EMT）が重要である。しかしながら、国内外の研究により、EMTの表現型には様々な段階が存在し、腫瘍内の細胞に一様に起こるわけではなく、腫瘍細胞の微小環境に依存していることが明らかになっている。筆者らの研究により、EMTの多様性が生じるメカニズムの1つとして、細胞の微小環境がEMT誘導性転写因子ZEB1の発現を制御することが示唆された。具体的には、ZEB1がプロテアソームによって分解され、微小環境の変化によってZEB1の発現が制御されることが判明した。本研究の目的は、EMTによって癌細胞が多様性を持つようになるメカニズムを細胞レベル・組織レベルで明らかにし、将来的に新しいEMTを標的とした治療法を確立することである。EMTの多様性の制御の鍵となるZEB1タンパク質の安定性をリアルタイムに検知し、そのメカニズムを解明するため、ZEB1-GFP融合タンパク質の発現システムを構築した。このシステムを用いてシグナル伝達経路に影響を与える低分子化合物をスクリーニングした。その結果、ユビキチンプロテアソーム関連の分子の阻害剤によりZEB1の安定性が増加した。また、ZEB1の安定性に関わる重要な分子として脱ユビキチン化を担うUSP51という分子を同定した。USP51の阻害剤や遺伝子ノックダウンにより、ZEB1の安定性が減少する。USP51とZEB1は直接結合し、その作用はCDK4/6の影響を受けることから、ZEB1の安定性は細胞の増殖にも関連していることが示唆された。さらに、転移性乳癌の空間トランスクリプトームのデータを用いて、腫瘍辺縁部では癌細胞がより間葉系のEMTスペクトラムを呈し、ZEB1の標的遺伝子の活性が高まっていることが判明した。

癌細胞の悪性化は、癌の浸潤・転移能力の増加や治療抵抗性の獲得が重要な分子機序の1つであり、その中でも上皮間葉移行（EMT）が重要である。しかしながら、国内外の研究により、EMTの表現型には様々な段階が存在し、腫瘍内の細胞に一様に起こるわけではなく、腫瘍細胞の微小環境に依存していることが明らかになっている。筆者らの研究により、EMTの多様性が生じるメカニズムの1つとして、細胞の微小環境がEMT誘導性転写因子ZEB1の発現を制御することが示唆された。具体的には、ZEB1がプロテアソームによって分解され、微小環境の変化によってZEB1の発現が制御されることが判明した。本研究の目的は、EMTによって癌細胞が多様性を持つようになるメカニズムを細胞レベル・組織レベルで明らかにし、将来的に新しいEMTを標的とした治療法を確立することである。EMTの多様性の制御の鍵となるZEB1タンパク質の安定性をリアルタイムに検知し、そのメカニズムを解明するため、ZEB1-GFP融合タンパク質の発現システムを構築した。このシステムを用いてシグナル伝達経路に影響を与える低分子化合物をスクリーニングした。その結果、ユビキチンプロテアソーム関連の分子の阻害剤によりZEB1の安定性が増加した。また、ZEB1の安定性に関わる重要な分子として脱ユビキチン化を担うUSP51という分子を同定した。USP51の阻害剤や遺伝子ノックダウンにより、ZEB1の安定性が減少する。USP51とZEB1は直接結合し、その作用はCDK4/6の影響を受けることから、ZEB1の安定性は細胞の増殖にも関連していることが示唆された。さらに、転移性乳癌の空間トランスクリプトームのデータを用いて、腫瘍辺縁部では癌細胞がより間葉系のEMTスペクトラムを呈し、ZEB1の標的遺伝子の活性が高まっていることが判明した。