細胞老化に伴うミトコンドリア代謝変化の遺伝子発現制御における役割

与细胞衰老相关的线粒体代谢变化在调节基因表达中的作用

基本信息

批准号：
21K06061
负责人：
山内翔太
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06061/
关键词：
細胞老化ミトコンドリア代謝 DNA損傷応答

项目摘要

前年度までに細胞老化との関わりが明らかになったミトコンドリアタンパク質BNIP3の機能解析を進めた。BNIP3はLC3ファミリータンパク質と結合するマイトファジー誘導タンパク質であると考えられている。しかしながら、細胞老化が起こると、おそらくミトコンドリアの伸長を介して、マイトファジーが阻害されることが知られている。われわれも、老化誘導時にBNIP3はオートファジーによる分解はほとんど受けていないことを見出した。また、BNIP3はおそらくMICOSとの相互作用を通じて、細胞老化に伴うミトコンドリアクリステ数の増加に関わることがわかった。前年度までに、BNIP3が脂肪酸酸化の亢進に関わることを見出していた。クリステ数の増加は一般的に脂肪酸酸化を促進すると言われており、前年度までの結果と辻褄が合う。一方で、BNIP3は細胞老化に伴うミトコンドリアの伸長には不要であった。前年度までにBNIP3が細胞老化に伴う脂肪酸酸化の亢進に必要であることを見出していた。脂肪酸酸化の亢進は、ヒストンのアセチル化を介して、遺伝子発現を制御することが知られているが、BNIP3は細胞老化に伴うヒストンアセチル化の亢進に関わることがわかった。また、脂肪酸代謝酵素をノックダウンすることで、脂肪酸酸化が細胞老化誘導に関わることを見出した。以上の結果から、BNIP3は核ーミトコンドリア間クロストークの鍵分子として、細胞老化を促進すると考えられる。

线粒体蛋白BNIP3的功能分析已与上一年的细胞衰老有关。 BNIP3被认为是与LC3家族蛋白结合的线粒体诱导蛋白。然而，众所周知，当细胞衰老发生时，线粒体延伸可能会抑制线粒体。我们还发现，BNIP3在诱导衰老期间几乎没有自噬降解。还发现BNIP3参与了与细胞衰老相关的线粒体cristae数量的增加，这可能是通过与MICOS相互作用的。到上一年，已经发现BNIP3参与增加脂肪酸氧化。据说，Christe数量的增加通常会促进脂肪酸氧化，这与上一年的结果一致。另一方面，对于与细胞衰老相关的线粒体延伸不是必需的BNIP3。直到上一年，已经发现BNIP3对于增加与细胞衰老相关的脂肪酸的氧化是必需的。尽管已知脂肪酸氧化增加来通过组蛋白乙酰化调节基因表达，但已经发现BNIP3参与与细胞衰老相关的组蛋白乙酰化增加。此外，发现脂肪酸氧化与降低脂肪酸代谢酶有关诱导细胞衰老。基于上述结果，据信BNIP3促进细胞衰老作为核中粒串扰的关键分子。