分子動力学計算と機械学習を援用してタンパク質の構造変化を予測する

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本研究は, 機械学習（異常検知）を用いてタンパク質の構造変化を効率的に探索する計算手法の開発を目標とする. 手法開発にあたり, 開発を進めてきた長時間ダイナミクス抽出法（PaCS-MD: Paralllel Cascade Selection Molecular Dynamics)を異常検知型PaCS-MDへ拡張した. 初年度は, 異常検知型PaCS-MDをタンパク質単量体の比較的単純な構造変化（Open-Closed構造遷移など）に適用し, 通常のMDと比較して効率的に構造探索できることを示した. 次年度は, 本手法の適用範囲をさらに拡大し, 複数のタンパク質から成る多量体へ適用した. 具体的には, 多量体の解離過程を異常検知型PaCS-MDを適用することで抽出し, 解離過程の各段階に存在する中間状態（構造）の同定に成功した. しかしながら, 極めて異常度が高い分子構造を繰り返して構造探索してしまうと, タンパク質の変性度合いが急激に高まり, 構造妥当性が低い分子構造を生成してしまう可能性があることが判明した. この問題を回避するために, 異常度が高い分子構造に対して構造妥当性評価を同時に実施し,安全な構造探索を実現することに成功した. 拡張としては, 元々の異常検知型PaCS-MDでは分子内の残基間コンタクトに基づく距離行列を機械学習し, 異常度が高い分子構造を抽出して構造探索を繰り返していた. これに対して多量体では, 分子間の距離行列を定義して異常検知しながら構造探索を進めることで, 通常のMDでは抽出できない多量体の解離過程の抽出に成功した. 現在, 異常検知型PaCS-MDから同定された中間体構造の妥当性を実験研究者との共同研究により評価している段階にある.