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中心体複製の開始機構と個体発生におけるその破綻

中心体复制的启动机制及其在个体发育中的分解

基本信息

批准号：
21K06147
负责人：
中村貴紀
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

中心体は微小管構造の母・娘中心小体とその周囲に集合した蛋白質複合体PCMによって構成される非膜型の細胞内小器官である。微小管重合の核となる中心体は細胞分裂期に双極性の紡錘体極として微小管重合ネットワークを制御することにより染色体の均等分配に本質的な役割を担う。中心体数の異常は染色体の不安定性（染色体の異数性、欠失、転座など）を惹起するため発癌および癌の悪性度を高める主要因となる。また中心体蛋白質の遺伝子変異に伴う中心体の機能欠損あるいは異常は小頭症、膿疱性腎症等の疾患発症に繋がることが報告されている。このため正常細胞では中心体数はG1期に1つ、S期に複製されて2つになる様に厳密に管理されるが、中心体複製の分子制御機構に関して現在でも不明な点が多く残されている。中心体複製にはリン酸化酵素PLK4が中心的役割を担っており、中心体複製期(S期)に同分子は母中心小体の基底部に移行することにより新規中心小体(娘中心小体)の複製開始を担うことが知られている。中心体複製にPLK4分子は必須であるが、細胞質に分布する翻訳された直後のPLK4が中心小体複製の場となる母中心小体の基底部にどの様にして正確に輸送されるか、その分子機構は十分には解明されていない。我々は中心体複製の時期に先行して起こる中心体複製の鍵分子PLK4の中心体移行機構の解明を試みた。その結果PLK4分子の中心体移行領域を特定し、またこの中心体移行領域に対して特異的に結合する分子を質量分析による網羅的探索を行った。更に同探索によって得られた分子の中からPLK4の中心体輸送に関わる分子を特定し、分子レベルでPLK4の中心体移行機構を詳細に解明した。またPLK4および中心体輸送分子の異常が発癌あるいは胚発生期の発育不全を惹起することを示す知見も得ており、中心体輸送が生命の恒常性維持の全般に極めて重要であることを明らかにした。

Centrosome is composed of microtubule structure, centrosome, protein complex, non-membranous intracellular small organ. The centrosome of microtubule overlap is responsible for the bipolar spindle poles during cell division. Chromosomal instability (chromosome aneuploidy, deletion, and translocation) is mainly caused by abnormal centrosome number and high degree of cancer development. Changes in centrosomal protein are associated with loss of centrosomal function, such as microcephaly and pustular nephropathy. The number of centrosomes in normal cells is 1 in G1 phase, 2 in S phase, and 2 in regulation. The molecular control mechanism of centrosome replication is unknown. Centrosome replication is responsible for the central cleavage of the enzyme PLK4, and the transition of the same molecule to the basal part of the parent centrosome during the centrosome replication phase (S phase) is responsible for the initiation of replication of the new centrosome. PLK4 molecules must be correctly transported in the centrosome replication field and in the basal part of the parent centrosome after the cytoplasmic distribution of PLK4 molecules is inverted. We try to understand the mechanism of centrosome migration by analyzing the mechanism of centrosome replication. The results showed that the centrosome transition domain of PLK4 molecule was specific, and the centrosome transition domain was specific. In addition, the molecular structure of PLK4 and its centrosome transport mechanism were investigated in detail. The abnormality of centrosome transport molecules is very important for the development of embryos.