がん抑制因子p53の機能低下が惹起する異常な核小体ストレス応答の分子機構解明

阐明抑癌基因p53功能下降导致核仁应激反应异常的分子机制

• 批准号: 21K06158
• 负责人: 川内 敬子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Konan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06158/
• 关键词: 抗がん剤; p５３; 核小体; 液液相分離; p53; DNAの高次構造

これまで多くの有望な抗がん剤が開発されてきたが、進行がんにおける再発率は依然高く、抗がん剤の効果を増強できる新たながん治療法が求められている。がんの進行とがん抑制因子p53の不活性化が相関していることはよく知られている。したがって、再発を阻止するためには、p53の機能が欠損したがん細胞における抗がん剤の効果を増強する方法を開発する必要がある。近年の研究で、多くの抗がん剤は核小体のストレスとなり、核小体の構造を大きく変化させ、がん抑制因子p53依存的な細胞死を誘導することが明らかとなっている。しかしながら、p53の機能低下が核小体ストレス応答に与える影響については、未だに解析が進んでいない。核小体は、rDNAからタンパク質合成に必要なリボソームの構成分子であるrRNAの転写を行う場であり、細胞の増殖に不可欠である。そのため、p53の機能欠損が及ぼす核小体ストレス応答を明らかにすることは、新たな治療法の開発につながると考えた。これまでの研究で我々は、p53の有無に関わらず抗がん剤刺激でrRNAの転写が阻害されると、核小体は分離してキャップ様構造（核小体キャップ）を形成するが、p53が欠損した細胞では核小体キャップの崩壊が早く引きおこることを明らかにしてきた。本年度は、核小体キャップの役割を明らかにするために、核小体キャップを抑制できる方法を探索した。核小体は膜のない構造体であり、核小体キャップはrDNAとその結合タンパク質が分子集合体を形成して相分離した液滴（ドロップレット）である。rDNA由来のオリゴヌクレオチドとヒストンH1とのドロップレットを崩壊する新規化合物を同定し、これが細胞内でも核小体キャップの形成を崩壊させることを明らかにした。現在、抗がん剤によるrDNAの損傷に対する同定した化合物の影響を調べている。

The recovery rate is still high, and the resistance to treatment is increasing. The inactivation of the inhibitory factor p53 is correlated with the progression of the disease. It is necessary to develop a method for improving the performance of p53 in order to prevent its failure. In recent years, there have been many studies on the resistance to nucleosomes, the structure of nucleosomes, and the induction of cell death dependent on inhibitor p53. The function of p53 is low, and the nucleosomes are affected. Nucleosome, rDNA, DNA The functional impairment of p53 and the development of new therapies are discussed. In this study, we found that the presence or absence of p53 was related to the formation of nucleosomal structure (nucleosomal structure) in cells with defective nucleosomal structure. This year, we will explore ways to control the proliferation of nucleosomes. Nucleosome membrane structure, nucleosome binding, molecular assembly formation, phase separation, droplet formation The origin of rDNA was determined by the formation of nucleosomes in cells. Now, it is possible to modulate the effects of anti-rDNA damage on the same compounds.

项目成果

Structural alterations in ribosomal DNA under nucleolar stress

核仁应激下核糖体 DNA 的结构变化

• 发表时间: 2021
• 作者: Keiko Kawauchi;Takeru Torii;Hisae Karimata Tateishi;Naoki Sugimoto;Takahito Nishikata;Daisuke Miyoshi
• 通讯作者: Daisuke Miyoshi

G-quadruplex on ribosomal DNA form the aggregation in nucleolus

核糖体 DNA 上的 G-四链体在核仁中形成聚集

• 发表时间: 2021
• 作者: 取井猛流;杉本渉;建石寿枝;鶴田充生;月生雅也;村嶋貴之;西方敬人;杉本直己;三好大輔;川内敬子
• 通讯作者: 川内敬子

核酸の四重らせん構造を狙った治療薬の展望

针对核酸四螺旋结构的治疗药物前景

• 发表时间: 2022
• 期刊: Bio Clinica
• 作者: 木下菜月;取井猛流;川内敬子;三好大輔
• 通讯作者: 三好大輔

Analysis of liquid-liquid phase separation phenomenon by interaction between rDNA-derived DNA G4 and RGG peptide

rDNA来源的DNA G4与RGG肽相互作用分析液-液相分离现象

• 发表时间: 2021
• 作者: 月生雅也;取井猛流;建石寿枝;西方敬人;杉本直己;三好大輔;川内敬子
• 通讯作者: 川内敬子

Novel strategy of cancer treatment targeting RAS mRNA

针对RAS mRNA的癌症治疗新策略

• 发表时间: 2021
• 作者: Tuong Vi DT;Fujii S;Valderrama AL;Ito A;Matsuura E;Nishihata A;Irie K;Suda Y;Mizuno T;Irie K.;Keiko Kawauchi
• 通讯作者: Keiko Kawauchi