核膜脂質代謝制御の変化に伴う核膜ストレス発生機構の解析

点击翻译按钮获取中文摘要

細胞機能が適切に実行されるためには核膜構造の維持が重要であるが、DNA損傷や酸化ストレスにより核膜構成成分の劣化に伴う核膜崩壊や核-細胞質輸送の障害が起きることが分かっている。このような核膜の機能異常をもたらすストレスは「核膜ストレス」と呼ばれ、遺伝性早老症ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群など「核膜病」の発症にも関わることから、細胞や個体の老化プロセスを理解するための重要な現象として注目されている。本研究の目的は核膜や小胞体の脂質代謝の変化が核膜構造に与える影響を解析し、その制御機構破綻が核膜ストレス発生やnucleophagyやautophagyシステムの異常を介して如何にして核膜病や癌化をもたらすか明らかにすることである。申請者はこれまでに、オートファジーにおける重要な脂質輸送タンパク質であるATG2A/B 欠損細胞の解析から隔離膜への脂質流入が阻害されるとオートファジー関連タンパク質が集積する異常な構造体が形成されることを見出した。またこの構造体をLive-imaging およびFRAP法を用いて解析することでオートファジーの初期段階において特定のオートファジー関連タンパク質が流動性の高い構造を形成していることを見出した。この流動性の高い構造はこれまでに報告されているオートファジー関連タンパク質リクルート機構とは異なるメカニズムで制御されていると考えられており今後の解析によって新規のオートファゴソーム形成機構の解明が期待される。また癌遺伝子RASの活性化がautophagy（nucleophagy）を介した核膜構成成分（Lamin Bなど）の分解を誘導し、核膜ストレスの発生および細胞老化を引き起こすことが報告されているが、本研究で得られた知見を基により効率的なオートファジーの阻害剤を開発することで細胞老化を防ぐことが可能であることが示唆された。