核膜脂質代謝制御の変化に伴う核膜ストレス発生機構の解析

与核膜脂质代谢控制变化相关的核膜应激产生机制分析

• 批准号: 21K06173
• 负责人: 小笠原 裕太
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University (2022)Microbial Chemistry Research Foundation (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06173/
• 关键词: 脂質代謝; オートファジー; 核膜; 膜脂質

細胞機能が適切に実行されるためには核膜構造の維持が重要であるが、DNA損傷や酸化ストレスにより核膜構成成分の劣化に伴う核膜崩壊や核-細胞質輸送の障害が起きることが分かっている。このような核膜の機能異常をもたらすストレスは「核膜ストレス」と呼ばれ、遺伝性早老症ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群など「核膜病」の発症にも関わることから、細胞や個体の老化プロセスを理解するための重要な現象として注目されている。本研究の目的は核膜や小胞体の脂質代謝の変化が核膜構造に与える影響を解析し、その制御機構破綻が核膜ストレス発生やnucleophagyやautophagyシステムの異常を介して如何にして核膜病や癌化をもたらすか明らかにすることである。申請者はこれまでに、オートファジーにおける重要な脂質輸送タンパク質であるATG2A/B 欠損細胞の解析から隔離膜への脂質流入が阻害されるとオートファジー関連タンパク質が集積する異常な構造体が形成されることを見出した。またこの構造体をLive-imaging およびFRAP法を用いて解析することでオートファジーの初期段階において特定のオートファジー関連タンパク質が流動性の高い構造を形成していることを見出した。この流動性の高い構造はこれまでに報告されているオートファジー関連タンパク質リクルート機構とは異なるメカニズムで制御されていると考えられており今後の解析によって新規のオートファゴソーム形成機構の解明が期待される。また癌遺伝子RASの活性化がautophagy（nucleophagy）を介した核膜構成成分（Lamin Bなど）の分解を誘導し、核膜ストレスの発生および細胞老化を引き起こすことが報告されているが、本研究で得られた知見を基により効率的なオートファジーの阻害剤を開発することで細胞老化を防ぐことが可能であることが示唆された。

Cell function が appropriate に line be さ れ る た め に は nuclear membrane structure の maintain が important で あ る が, DNA damage や acidification ス ト レ ス に よ り nuclear membrane composition の degradation に with う nuclear membrane collapse 壊 や nuclear - cytoplasmic transport の handicap of が up き る こ と が points か っ て い る. こ の よ う な nuclear membrane の parafunction を も た ら す ス ト レ ス は "nuclear membrane ス ト レ ス" と shout ば れ, but 伝 sex early old ハ ッ チ ン ソ ン · ギ ル フ ォ ー ド · プ ロ ジ ェ リ ア syndrome な ど "nuclear membrane disease" の 発 disease に も masato わ る こ と か ら, individual cells や の aging プ ロ セ ス を understand す る た め の important な phenomenon と し て attention さ れ て い る. Purpose this study の は nuclear membrane や small cell body の の lipid metabolism - the が に and nuclear membrane structure え る influence を analytical し, そ の system flaw imperial institutions が nuclear membrane ス ト レ ス 発 raw や nucleophagy や autophagy シ ス テ ム の abnormal を interface し て how に し て nuclear membrane disease や canceration を も た ら す か ら Ming か に す る こ と で あ る. Applicants は こ れ ま で に, オ ー ト フ ァ ジ ー に お け る important な lipid transport タ ン パ ク qualitative で あ る ATG2A/B owe damaged cells の parsing か ら isolation membrane へ の lipid into が resistance against さ れ る と オ ー ト フ ァ ジ ー masato even タ ン パ ク が set product quality す る abnormal な constructs が form さ れ る こ と を shows し た. ま た こ の constructs を Live - imaging お よ び を FRAP method with い て parsing す る こ と で オ ー ト フ ァ ジ ー の early Duan Jie に お い て specific の オ ー ト フ ァ ジ ー masato even タ ン パ ク qualitative が high liquidity の を い structure form し て い る こ と を shows し た. こ の high liquidity の い tectonic は こ れ ま で に report さ れ て い る オ ー ト フ ァ ジ ー masato even タ ン パ ク qualitative リ ク ル ー ト institutions と は different な る メ カ ニ ズ ム で suppression さ れ て い る と exam え ら れ て お り future の parsing に よ っ て new rules の オ ー ト フ ァ ゴ ソ ー ム form institutions の interpret が expect さ れ る. Youdaoplaceholder0 cancer remains 伝 sub-ras are <s:1> activated がautophagy (nucleophagy) を intermediate た nuclear membrane components (Lamin B な ど) induced decomposition を の し, nuclear membrane ス ト レ ス の 発 raw お よ び cell aging を lead き こ す こ と が report さ れ て い る が, this study で ら れ た knowledge を base に よ り sharper rate な オ ー ト フ ァ ジ ー の resistance against tonic を open 発 す る こ と で cell aging を anti ぐ こ と が may で あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

哺乳類オートファジーにおける小胞体-隔離膜コンタクトサイトの解析

哺乳动物自噬中内质网隔离膜接触位点的分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuta Ogasawara;Kazuaki Matoba;Yutaro Hama;Nobuo Noda.
• 通讯作者: Nobuo Noda.

長期的な飢餓条件下におけるオートファジー維持機構

长期饥饿条件下自噬维持机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 小笠原裕太;程晶磊;立松律弥子;内田岬希;村瀬桜波;吉川翔吾;大崎雄樹;藤本豊士
• 通讯作者: 藤本豊士

Targeting the ATG5-ATG16L1 Protein-Protein Interaction with a Hydrocarbon-Stapled Peptide Derived from ATG16L1 for Autophagy Inhibition

• DOI: 10.1021/jacs.2c07648
• 发表时间: 2022-09-15
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Cui, Jin;Ogasawara, Yuta;Watanabe, Takumi
• 通讯作者: Watanabe, Takumi