神経細胞が軸索を1本だけ持つ仕組みの解明

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Perry病は、パーキンソニズムとTDP-43異常凝集体を示す希少性かつ遺伝性神経変性疾患である。原因遺伝子産物DCTN1は、ダイニンモータを制御するアダプタ、ダイナクチン複合体の最大サブユニットである。Perry病変異部位の近傍での別の変異により、筋萎縮性側索硬化症（ALS）に似た運動ニューロン疾患が生じることからも、DCTN1は種々の神経変性疾患の発症機構に関与する可能性がある。Perry病患者は極少数であり、病態解明にはモデル動物確立が急務とされたため、Perry型変異のDctn1(G71A)ノックインマウスを作成した。意外なことに、このマウスから調製した初代培養神経細胞が、軸索を複数持つことを見出した。そこで、DCTN1変異体がTDP-43凝集体形成を誘導する仕組みを明らかにすると共に、何故、軸索が複数生じるのか、解明を目指している。Dctn1(G71A)ノックインマウスは、発症前に特徴的な神経症状を示し、肉眼レベルでの脳構造、神経回路パターンにも異常があることを見出した。そこで、Dctn1(G71A)が神経回路網の形成機構に如何に影響を及ぼすかについても検討中である。本年度は、神経ガイダンスの分子機構が如何に正常時に機能して脳構造形成を制御し、かつ病的状態に如何に寄与するのか、概観した総説論文を出版した（Protein & Cell誌）。一方、Dctn1(G71A)神経細胞が軸索を複数持つ現象の厳密な証明として、初代培養系で、軸索マーカーTau1抗体、樹状突起マーカーMAP2抗体を用いて免疫染色を行っている。1個の神経細胞が、軸索を複数持つ上に、軸索と樹状突起の存在様式が特徴的であったが、これらの表現型には、発生時期に特異性があることが判明した。軸索を複数持つ神経細胞から成る脳では、回路パターンと動作機構がいかに変化し、神経変性に至るか、更に解析を進めたい。