KCNQカリウムチャネルが関わる情動行動の分子基盤解明

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脳深部に位置する側坐核は、意欲の源である報酬学習に重要な役割を担っています。最近の研究で、側坐核が報酬学習や意欲の調節に重要な役割を担っていることが明らかになっています。そして、側坐核の活動の低下がうつ病の発症と関連していることが知られてますが、その制御メカニズムは完全には解明されていません。報酬刺激時に放出される神経伝達物質であるドーパミンは、側坐核の神経細胞の興奮性を高めることが知られている一方、その細胞内機構については不明な点が多く存在しています。これまでに代表者は、1型ドーパミン受容体（D1R）の刺激によってリン酸化が増加するタンパク質を100種類以上同定しました。さらに、得られたリン酸化蛋白質からD1Rのシグナル伝達経路を絞り込み、ドーパミンがPKA/Rap1/ERK経路を介してD1R-MSNの発火率を上昇させ、報酬行動を促進することを突き止めました。本研究ではERKが電位依存性カリウムチャネルサブユニットKCNQ2を直接リン酸化し自身のチャネル活性をネガティブに制御すること、コカインによる脳内ドーパミン濃度の上昇がKCNQ2のリン酸化を亢進させるとともに報酬行動を誘導することを発見した。 これらの結果から、代表者らはKCNQ2チャネルの活性調節を介して側坐核の神経細胞の興奮性が高まることで、コカインによる報酬行動が誘導されることを明らかにした（Tsuboi et al, Cell Rep, 2022）。これらの新しい知見は、KCNQチャネルやシグナル伝達阻害剤を標的とすることが、うつ病などの報酬回路の異常が関与する精神疾患の治療に有望なアプローチとなる可能性を示しています。