シスPD-L1/CD80結合が自己免疫応答に与える影響の解明

生体内でT細胞が活性化される際には、様々な興奮性と抑制性の補助シグナルが同時あるいは段階的に誘導されるが、各受容体を介した補助シグナルの質的な違いや相互作用の有無、T細胞の活性化や機能に与える実際の影響はほとんど分かっていない。我々は、シスPD-L1/CD80結合によるPD-1機能の阻害を介したT細胞の活性化調整メカニズムを明らかにしてきているが、生体内でシスPD-L1/CD80結合と他の免疫補助受容体シグナルや免疫補助受容体をターゲットした薬剤とが相互作用するか否かは不明である。そこでまず、生体内におけるシスPD-L1/CD80結合の役割をより詳しく理解するため、シスPD-L1/CD80結合を阻害する抗CD80抗体を作製した。この抗体は、シスPD-L1/CD80結合を解除し、PD-L1とPD-1との結合を促進し、T細胞の活性化を抑制することがin vitroで確認された。さらに、抗CD80抗体の投与により、様々なマウスモデルにおける自己免疫疾患の症状の軽減が観察された。マウス関節炎モデルにおいて、抗CD80抗体と免疫抑制剤CTLA-4-Ig（アバタセプト）を同時に投与すると、相乗的な治療効果が認められた。これらの結果から、シスPD-L1/CD80結合を阻害する抗CD80抗体が作製可能であり、シスPD-L1/CD80結合を阻害することでPD-1機能を促進し、自己反応性T細胞の活性化を抑制することで自己免疫疾患の治療に応用可能であることが明らかになった。また、抗CD80抗体とCTLA-4-Igで相乗効果が認められたことから、両薬剤は異なる作用点を有する可能性が示唆された。

生体内でT細胞が活性化される際には、様々な興奮性と抑制性の補助シグナルが同時あるいは段階的に誘導されるが、各受容体を介した補助シグナルの質的な違いや相互作用の有無、T細胞の活性化や機能に与える実際の影響はほとんど分かっていない。我々は、シスPD-L1/CD80結合によるPD-1機能の阻害を介したT細胞の活性化調整メカニズムを明らかにしてきているが、生体内でシスPD-L1/CD80結合と他の免疫補助受容体シグナルや免疫補助受容体をターゲットした薬剤とが相互作用するか否かは不明である。そこでまず、生体内におけるシスPD-L1/CD80結合の役割をより詳しく理解するため、シスPD-L1/CD80結合を阻害する抗CD80抗体を作製した。この抗体は、シスPD-L1/CD80結合を解除し、PD-L1とPD-1との結合を促進し、T細胞の活性化を抑制することがin vitroで確認された。さらに、抗CD80抗体の投与により、様々なマウスモデルにおける自己免疫疾患の症状の軽減が観察された。マウス関節炎モデルにおいて、抗CD80抗体と免疫抑制剤CTLA-4-Ig（アバタセプト）を同時に投与すると、相乗的な治療効果が認められた。これらの結果から、シスPD-L1/CD80結合を阻害する抗CD80抗体が作製可能であり、シスPD-L1/CD80結合を阻害することでPD-1機能を促進し、自己反応性T細胞の活性化を抑制することで自己免疫疾患の治療に応用可能であることが明らかになった。また、抗CD80抗体とCTLA-4-Igで相乗効果が認められたことから、両薬剤は異なる作用点を有する可能性が示唆された。