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NASH induced-liver fibrosis was mediated by the disruption of circadian clock system

NASH 诱导的肝纤维化是由生物钟系统破坏介导的

基本信息

批准号：
21K06536
负责人：
和田平
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06536/
关键词：
NASH 線維化体内時計システム

项目摘要

申請者はNASH発症に伴う肝臓の体内時計システムの変調が線維化を進展させることを見出し、昨年度においてNASH線維化の概日リズムには、炎症などの発症要因が関与することを明らかにした。本年度は、NASH線維化の概日リズムについて線維化促進因子であるTGFβシグナル活性を検討した。NASH発症マウスの肝臓においてTgfβ1mRNA発現量において日内変動は見られなかったが、TGFβ1タンパク質発現量は、ZT(zeitgeber time)2,6に高くなることが示された。また、それに伴ってSMAD2/3活性の増大が見られた。したがって、NASH線維化の概日リズムはTGFβ/SMADシグナル活性と連動していることが示された。TGFβ1タンパク質発現量に日内変動があったことから、Tgfβ1 mRNAの翻訳あるいは分解が要因で概日リズムを示すことが示唆された。近年、TGFβ1タンパク質発現にRNA結合タンパクによる制御機構が存在することが報告されている。そこで、TGFβ1タンパク質の安定化あるいは翻訳に関連するRNA結合タンパク質をUVクロスリンキング法によって探索した。その結果、Tgfβ1 mRNAの５’非翻訳領域(UTR)+302~+480の配列にZT6に多く発現し、ZT18で発現が減少するmRNA結合タンパク質が存在し、分子量60KdaのRNA結合タンパク質であることを見出した。現在、そのタンパク質の同定を進めている。また、肝細胞の時計遺伝子BMAL1の欠損に伴って肝臓Tgfβ1 遺伝子発現量が増加することを見出している。そこで肝臓に責任細胞、その制御メカニズムについて検討した。その結果、NASH発症に伴う肝細胞内のTgfβ1発現量の誘導がBMAL1欠損に伴って増加することが示された。さらに、体内時計によるTgfβ1 遺伝子の発現制御及びNASH発症機構について解析を進めている。

The applicant has made progress in the development of NASH associated with liver chronology and in the development of inflammation associated with essential causes of NASH. This year, NASH linear dimension promotion factors were examined for TGFβ activity. The expression of Tgfβ1mRNA in NASH was detected at zeitgeber time 2,6, and the expression of TGFβ1 mRNA was detected at zeitgeber time 2,6. The activity of SMAD2/3 was increased. TGF-beta/SMAD-beta activity and interaction are the main factors influencing the development of NASH. TGFβ1 gene expression changes during the day. In recent years, TGF-β1 protein expression in RNA binding proteins has been reported as a regulatory mechanism. The relationship between RNA binding and TGFβ1 protein stability was explored by UV staining. The results show that most of the Tgfβ1 mRNA is found in the 5 'non-inverting domain (UTR)+302 to +480, but the presence of ZT18 is reduced. The mRNA-binding protein is still present, and the RNA-binding protein with a molecular weight of 60Kda is present. Now, the company's quality is the same as that of the company. The results showed that the loss of BMAL1 gene in hepatocytes was accompanied by an increase in Tgfβ1 gene production. The responsible cell, the control cell. These results indicate that NASH development is associated with an increase in Tgfβ1 production in hepatocytes and BMAL1 deficiency. In vivo chronology, Tgfβ1 gene development control and NASH disease mechanism analysis