NASH induced-liver fibrosis was mediated by the disruption of circadian clock system

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申請者はNASH発症に伴う肝臓の体内時計システムの変調が線維化を進展させることを見出し、昨年度においてNASH線維化の概日リズムには、炎症などの発症要因が関与することを明らかにした。本年度は、NASH線維化の概日リズムについて線維化促進因子であるTGFβシグナル活性を検討した。NASH発症マウスの肝臓においてTgfβ1mRNA発現量において日内変動は見られなかったが、TGFβ1タンパク質発現量は、ZT(zeitgeber time)2,6に高くなることが示された。また、それに伴ってSMAD2/3活性の増大が見られた。したがって、NASH線維化の概日リズムはTGFβ/SMADシグナル活性と連動していることが示された。TGFβ1タンパク質発現量に日内変動があったことから、Tgfβ1 mRNAの翻訳あるいは分解が要因で概日リズムを示すことが示唆された。近年、TGFβ1タンパク質発現にRNA結合タンパクによる制御機構が存在することが報告されている。そこで、TGFβ1タンパク質の安定化あるいは翻訳に関連するRNA結合タンパク質をUVクロスリンキング法によって探索した。その結果、Tgfβ1 mRNAの５’非翻訳領域(UTR)+302~+480の配列にZT6に多く発現し、ZT18で発現が減少するmRNA結合タンパク質が存在し、分子量60KdaのRNA結合タンパク質であることを見出した。現在、そのタンパク質の同定を進めている。また、肝細胞の時計遺伝子BMAL1の欠損に伴って肝臓Tgfβ1 遺伝子発現量が増加することを見出している。そこで肝臓に責任細胞、その制御メカニズムについて検討した。その結果、NASH発症に伴う肝細胞内のTgfβ1発現量の誘導がBMAL1欠損に伴って増加することが示された。さらに、体内時計によるTgfβ1 遺伝子の発現制御及びNASH発症機構について解析を進めている。