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ポリADP-リボシル化修飾による細胞膜受容体のエンドサイトーシス促進機構の解明

阐明聚ADP核糖基化修饰促进细胞膜受体内吞作用的机制

基本信息

批准号：
21K06539
负责人：
間下雅士
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Doshisha Women's College of Liberal Arts
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) は、DNA傷害によって活性化を起こし、ポリADP-ribose (PAR) を核タンパク質に付加する。一部のPARは、核タンパク質から切り離され、細胞質に移行することで細胞質のタンパク質に付加しその機能を変化させる。本研究は、DNA傷害時、PARP1の活性化が上皮成長因子受容体 (EGFR) などの受容体のエンドサイトーシスを促進する分子機構を解明することを目的としている。本年度の研究により、EGFR以外の複数の受容体もPARP1活性化に伴ってエンドサイトーシスされることを明らかにした。加えて、PARP1によって産生されたPARが、細胞質でE3ユビキチンリガーゼIdunaと結合することが重要なステップであることを明らかにした。Idunaは、ユビキチンリガーゼドメインに加え、PAR結合ドメインを持つ。それらのドメイン変異体の発現は、PARP1活性化によるEGFRのエンドサイトーシスを抑制することを明らかにした。これらの結果より、PARP1による受容体のエンドサイトーシスの分子機構を解明することができた。抗体医薬複合体 (ADC) は、細胞膜受容体に結合する抗体に抗がん剤を結合させたものである。ADCは、標的受容体と結合後、受容体のエンドサイトーシスを介して細胞内に取り込まれることで、細胞毒性を発揮する。PARP1の活性化によるEGFRのエンドサイトーシスは、抗EGFR抗体のADCの細胞質への取り込みを促進し、その効果を増強した。したがって、この機構を利用することによって新たながんの治療法の方策を提供することができると考える。

Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) is a DNA damage enzyme that activates DNA, and ADP-ribose (PAR) is a DNA damage enzyme. A part of PAR is composed of nucleus, cytoplasm, cytoplasm and cytoplasm. The aim of this study is to elucidate the molecular mechanisms that promote PARP1 activation in response to DNA damage and the growth factor receptor (EGFR). This year's study focused on PARP1 activation in multiple receptors other than EGFR. PARP1 produces PAR, cytosol E3 and Iduna. Iduna, The expression of EGFR and the expression of PARP1 are different. The results of PARP1 are as follows: Antibody-drug complex (ADC) binding to cell membrane receptors After binding to the target receptor, the receptor's ability to mediate intracellular selection and cytotoxicity PARP1 activation promotes EGFR activity and increases the efficiency of anti-EGFR antibody ADC. A study on the use of new methods of treatment