ポリADP-リボシル化修飾による細胞膜受容体のエンドサイトーシス促進機構の解明

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Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) は、DNA傷害によって活性化を起こし、ポリADP-ribose (PAR) を核タンパク質に付加する。一部のPARは、核タンパク質から切り離され、細胞質に移行することで細胞質のタンパク質に付加しその機能を変化させる。本研究は、DNA傷害時、PARP1の活性化が上皮成長因子受容体 (EGFR) などの受容体のエンドサイトーシスを促進する分子機構を解明することを目的としている。本年度の研究により、EGFR以外の複数の受容体もPARP1活性化に伴ってエンドサイトーシスされることを明らかにした。加えて、PARP1によって産生されたPARが、細胞質でE3ユビキチンリガーゼIdunaと結合することが重要なステップであることを明らかにした。Idunaは、ユビキチンリガーゼドメインに加え、PAR結合ドメインを持つ。それらのドメイン変異体の発現は、PARP1活性化によるEGFRのエンドサイトーシスを抑制することを明らかにした。これらの結果より、PARP1による受容体のエンドサイトーシスの分子機構を解明することができた。抗体医薬複合体 (ADC) は、細胞膜受容体に結合する抗体に抗がん剤を結合させたものである。ADCは、標的受容体と結合後、受容体のエンドサイトーシスを介して細胞内に取り込まれることで、細胞毒性を発揮する。PARP1の活性化によるEGFRのエンドサイトーシスは、抗EGFR抗体のADCの細胞質への取り込みを促進し、その効果を増強した。したがって、この機構を利用することによって新たながんの治療法の方策を提供することができると考える。