Hippoがん抑制経路の活性化を介する新規発がん機構の解析

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転写共役因子VGLL3とがん抑制シグナル経路Hippo pathwayとの関連について、がん形成・悪性化の観点から研究を行っている。これまでに、ヒト肺がん細胞株 A549を用いてVGLL3安定発現株を作製し、がん細胞におけるVGLL3の解析を行ってきた。その結果、A549-VGLL3発現株はHippo pathwayの活性化を伴いがん細胞の増殖性を増加する機能を持つことを明らかにした。さらに、昨年度は、VGLL3が転写因子HMGA2を誘導することでがん細胞の転移・浸潤の原因となる上皮間葉転換を促進することも明らかにした。今年度は、VGLL3によるがん細胞の増殖性促進機構について解析を行った。その結果、A549-VGLL3株では、オートファジーが活性化しており、このオートファジーが細胞増殖に重要であることを明らかにした。RNA-seq解析等によりA549-VGLL3株におけるオートファジー誘導機構の解析を行い、VGLL3の下流で誘導される新規ミトコンドリア因子が関与することを明らかにした。この新規ミトコンドリア因子の機能解析を進めたところ、このミトコンドリア因子はミトコンドリア活性を低下させることを見出した。また、このミトコンドリア因子は、VGLL3が高発現する悪性度の高いがん細胞において高く発現しており、オートファジーの誘導と細胞増殖亢進に寄与することを明らかにした。VGLL3の下流で誘導される新規ミトコンドリア因子によるミトコンドリア活性の低下がオートファジー誘導と細胞増殖に関与すると考え、現在解析を進めている。