癌細胞における転写因子NF-kappaBの恒常的活性化とその標的遺伝子の機能解析

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NFkappaBの活性化は正常細胞では厳密に制御されているが、癌細胞では恒常的に活性化され標的遺伝子の発現を介して増殖や転移・浸潤などを促進する。確かにNFkappaB阻害剤は細胞増殖を抑制するが、未だに臨床で使えるものはない。NFkappaBが炎症や免疫などの広範な機能をもつことを考えれば、NFkappaBそのものではなく、NFkappaBの恒常的活性化を誘導するタンパク質のほうがより癌細胞特異的な治療標的となる可能性がある。前年度、我々は35種のヒト乳癌細胞株の遺伝子発現プロファイルとNFkappaB活性のデータベースを作成した。本年度は、これらを比較することによって、NFkappaBが活性化した乳癌細胞株は、乳腺のstem/progenitor細胞のマーカーであるCD61,CD29を高く発現していることを見出した。一方、これらの細胞株では分化した乳腺細胞のマーカーであるGATA3,FoxA1,CD10の発現は低いことが分かった。次に、NFkBの活性化に必要なリン酸化酵素IKKの構成因子であるIKKalphaのRNAiを行うと、ほとんどのNFkappaB活性化乳癌細胞株の増殖が顕著に抑制されることを明らかにした。以上の結果から、NFkappaBは、乳腺のstem/progenitor細胞由来の癌細胞にてIKKalphaを介して恒常的に活性化し、細胞増殖に重要な役割を果たしていることが示唆された。さらに、本結果はIKKalphaがstem/progenitor細胞様の乳癌細胞に対する治療標的になることも示唆している。