Analysis of the mechanisms underlying development of neuropsychiatric diseases with focus on astrocytic potassium buffering function

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アストロサイトの空間的カリウム緩衝機能は、神経興奮に伴い増加する細胞外カリウムを除去するクリアランス機構の一つであり、アストロサイトに局在する内向き整流性Kir4.1チャネルにより仲介されている。本研究では、種々の動物モデルを用いて、精神神経疾患の発症および治療におけるKir4.1チャネルの役割を明らかにする。本年度は以下の検討を行い、アストロサイトKir4.1チャネルの阻害薬がうつ病や不安障害など精神疾患の治療に有用であることを明らかにした。①アストロサイト初代培養系を用いて、Kir4.1チャネル阻害薬による神経栄養因子の発現に及ぼす影響を評価した。その結果、Kir4.1チャネル阻害薬がBDNF、GDNF、NGFなど神経栄養因子の発現を上昇させることが明らかとなった。また、マウスでうつ症状を誘発するcorticosteroneは培養アストロサイトにおけるBDNF、GDNFおよびNGF発現を低下させたが、これら作用はKir4.1チャネル阻害薬の前処置によって有意に拮抗された。②マウス高架式十字迷路試験試験を用いて、lipopolysaccharide（LPS）投与による不安障害に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用を評価した結果、これら薬物がオープンアームへのエントリー回数と滞在時間を増加し、抗不安効果を示すことが明らかとなった。また、LPS誘発うつ症状に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用を評価した結果、これら薬物が強制水泳試験および尾懸垂試験における無動時間の延長を改善することが示された。③中枢神経系薬物の作用発現におけるアストロサイトの役割を探るため、本態性振戦モデルであるニコチン誘発振戦の薬理研究を実施した。その結果、ニコチン振戦の発現はドパミン神経系の制御を受けていることが示唆された。今後、ニコチンによる運動興奮症状（振戦、けいれん発現など）の発現におけるアストロサイトの役割を探る。