Analysis of the mechanisms underlying development of neuropsychiatric diseases with focus on astrocytic potassium buffering function

以星形细胞​​钾缓冲功能为重点分析神经精神疾病发生机制

• 批准号: 21K06587
• 负责人: 大野 行弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06587/
• 关键词: アストロサイト; 空間的カリウム緩衝機構; 内向き整流性Kir4.1チャネル; 精神疾患; うつ病; 不安障害; てんかん; 神経疾患

アストロサイトの空間的カリウム緩衝機能は、神経興奮に伴い増加する細胞外カリウムを除去するクリアランス機構の一つであり、アストロサイトに局在する内向き整流性Kir4.1チャネルにより仲介されている。本研究では、種々の動物モデルを用いて、精神神経疾患の発症および治療におけるKir4.1チャネルの役割を明らかにする。本年度は以下の検討を行い、アストロサイトKir4.1チャネルの阻害薬がうつ病や不安障害など精神疾患の治療に有用であることを明らかにした。①アストロサイト初代培養系を用いて、Kir4.1チャネル阻害薬による神経栄養因子の発現に及ぼす影響を評価した。その結果、Kir4.1チャネル阻害薬がBDNF、GDNF、NGFなど神経栄養因子の発現を上昇させることが明らかとなった。また、マウスでうつ症状を誘発するcorticosteroneは培養アストロサイトにおけるBDNF、GDNFおよびNGF発現を低下させたが、これら作用はKir4.1チャネル阻害薬の前処置によって有意に拮抗された。②マウス高架式十字迷路試験試験を用いて、lipopolysaccharide（LPS）投与による不安障害に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用を評価した結果、これら薬物がオープンアームへのエントリー回数と滞在時間を増加し、抗不安効果を示すことが明らかとなった。また、LPS誘発うつ症状に対するKir4.1チャネル阻害薬の作用を評価した結果、これら薬物が強制水泳試験および尾懸垂試験における無動時間の延長を改善することが示された。③中枢神経系薬物の作用発現におけるアストロサイトの役割を探るため、本態性振戦モデルであるニコチン誘発振戦の薬理研究を実施した。その結果、ニコチン振戦の発現はドパミン神経系の制御を受けていることが示唆された。今後、ニコチンによる運動興奮症状（振戦、けいれん発現など）の発現におけるアストロサイトの役割を探る。

The カリウム buffering function of the アストロサイトのspaceは、神経excitabilityに companionいincreasegaする extracellular カリウムをremovalするクリアランス体の一つであり, アストロサイトにbureau in するInward rectification Kir4.1 チャネルにより Intermediary されている. This study is based on the use of では, species 々のanimal モデルを, いて, Psychiatric diseases の発 syndrome および treatment におけるKir4.1 チャネルの䂒明らかにする. This year, the following の検を行い、アストロサイトKir4.1 チャネルの hinderingがうつ Disease や insecurity disorder な ど の treatment of mental illness is useful で あ る こ と を 明 ら か に し た. ① The first-generation culture system of Aestoplast was evaluated by the use of Kir4.1 and Kir4.1, which inhibited the development of nutritional factors and the influence of Kir4.1. The results of その, Kir4.1 チャネル hinders 薬がBDNF, GDNF, NGF など神経栄NUTRITIONAL FACTOR の発 appear をrise させることが明らかとなった.また、マウスでうつsymptomsをinducing発するcorticosteroneはcultivationアストロサイトにおけるBDNF, GDN FおよびNGF 発appears to be low, and the effect of the function is Kir4.1, which hinders the treatment of the disease and is intended to antagonize it. ② The elevated cross labyrinth test was carried out using いて, lipopolysaccharide (LPS), and the による uneasy obstacle に対するKir4.1チャネResult of blocking the effect of これら薬物がオープンアームへのエントThe number of times and the duration of the stay are increased, and the anti-anxiety effect is clearly shown.また、LPS induces 発うつsymptomsに対するKir4.1チャネル blocks the effect of 薬のreview results、これら薬物がforced water swimming test験およびtail hanging test験におけるextension of the non-moving timeをimprovementすることがshowされた. ③The role of the central nervous system of the central nervous systemめ, the original state of the nature of the vibration 戦モデルであるニコチン induces the vibration 戦の薬理研究を実事した.そのRESULT, ニコチン Vibration 戦の発appears はドパミン神経行のcontrol をReceived けていることが时憆された. From now on, ニコチンによるkinetic stimulant symptoms (戦, けいれん発appears など) の発appears におけるアストロサイトの事をExploring.

项目成果

Lipopolysaccharideによる神経炎症性アルツハイマー病モデルの確立

利用脂多糖建立神经炎症性阿尔茨海默病模型

• 发表时间: 2022
• 作者: 毎田愛莉;清水佐紀;石﨑悠斗;森山芽衣;宮越樹里;佐納 匠;大野行弘
• 通讯作者: 大野行弘

強制水泳試験を用いた内向き整流性カリウムチャネルKir4.1阻害薬の抗うつ作用評価

强迫游泳试验评价内向整流钾通道Kir4.1抑制剂的抗抑郁作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 清水佐紀;日垣愛生;中村義弘;東野いずみ;石﨑悠斗;大野行弘
• 通讯作者: 大野行弘

ニコチンによる運動興奮症状におけるアストロサイトの関与

星形胶质细胞参与尼古丁引起的运动唤醒症状

• 发表时间: 2022
• 作者: 國澤直史;加藤将貴;小田明奈;白川美波;坂口茉鈴;清水佐紀;大野行弘
• 通讯作者: 大野行弘

Kir4.1チャネル遮断薬quinacrineによる急性うつ病モデルマウスを用いた抗うつ効果の評価

用急性抑郁模型小鼠评价Kir4.1通道阻滞剂奎纳克林的抗抑郁作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 清水佐紀;中村義弘;日垣愛生;東野いずみ;石﨑悠斗;大野行弘
• 通讯作者: 大野行弘

ニコチンによる運動興奮症状に対するアストロサイト選択的抑制剤フルオロクエン酸の影響

星形胶质细胞选择性抑制剂氟柠檬酸盐对尼古丁诱导的运动兴奋症状的影响

• 发表时间: 2023
• 作者: 國澤直史;加藤将貴;小田明奈;白川美波;坂口茉鈴;清水佐紀;大野行弘
• 通讯作者: 大野行弘