甘草配合漢方方剤の安全使用に向けた薬物動態データベースの構築

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初年度において、甘草配合漢方処方10種をマウスに経口投与して血中GA濃度を測定し、薬物動態パラメータのうち、血中濃度曲線下面積（AUC）は甘草配合量やグリチルリチン（GL)としての投与量とよい相関性を示す一方で、最高血中濃度（Cmax）との間には甘草配合量やGL投与量との相関性は認められないという結果を得ていた。本年度は、マウスの盲腸内容物から調製した腸内細菌叢溶液を用いたGL加水分解反応とGAの薬物動態学的パラメータとの関連性を検討した。雌性BALB/cマウスの盲腸内容物を取り出し、10容量の100mM酢酸緩衝液（pH=5.6）を用いて懸濁液を作製した。この懸濁液を窒素存在下、37℃、60分振とう培養し、20×g、1分間の遠心処理により食餌性残渣を取り除いて腸内細菌叢溶液とした。この腸内細菌叢溶液にGLとして30μgとなるように10種の甘草配合漢方エキスを添加し、37℃で30分間反応させた。1M HCL溶液を添加して反応を停止させ、内部標準として2-methyl anthraquinoneを添加し、酢酸エチル抽出を行い、HPLCサンプルとした。GL標準品（30μg）を用いて同様に測定し、各甘草配合漢方エキスのGL加水分解反応を標準品を基準とした百分率で示した。その結果、10種の漢方エキスのGL加水分解活性は標準品と比較して6.5％から36.6％を示し、各処方のマウスにおけるCmaxとの相関を検討したところ、r=0.6822（p=0.0298）と良好な相関性を示した。この結果は、甘草配合処方を服用した際に消化管内でのGL加水分解反応がGAのCmaxに強く影響することを示している。そこで、この加水分解反応を他の処方でも検討し、オウゴンの配合がGL加水分解反応を阻害すること、またその主成分であるバイカリンがGLの加水分解反応を非競合的に阻害することを明らかにした。