新規ビタミンEエステル型プロドラッグによるNASHに関連した心血管リスク抑制効果

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非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)において心血管系疾患の発症率や死亡率も上昇することが明らかとなっており、メタボリックシンドロームの幅広い危険因子とは無関係に、NASH自身が動脈硬化や心筋梗塞などの心血管リスクの増加に関連していることが報告されている。よってNASH治療を考える場合、NASHの症状を抑制しつつ、併発する可能性の高い心血管リスクも抑制できるかどうかが重要であると考えられる。本年度の研究では、心血管リスクを伴うNASHに対する薬効を評価するための動物モデルの確立を目的に、アテローム性動脈硬化モデルApolipoprotein E (ApoE)欠損マウスに対して組成の異なる高脂肪食を給餌し、心血管リスクを併発したNASHの評価が可能かどうかを検討した。F2WTDを摂食させたApoE欠損マウスは、対照マウスと比較して肝臓中トリグリセリド(TG)量、総コレステロール(TCHO)量及び血漿中TCHO量が有意に増加し、血漿中ALT活性は増加傾向にあった。F2HFD1を摂食させたApoE欠損マウスにおいては、肝臓中TCHO量、血漿中TCHO量及び血漿中ALT活性が有意に増加した。また、F2WTD、F2HFD1いずれを摂食させた場合でも、ApoE欠損マウスの全大動脈内腔に形成された動脈硬化巣は、対照マウスと比較して増加していた。NASHモデルにおいては、肝臓中にTGとTCHOが蓄積し、肝障害のマーカーである血漿中ALT活性が増加すること、また心血管リスクモデルにおいては、大動脈内腔の動脈硬化巣が増加することが重要であると考慮すると、F2WTDを摂食させたApoE欠損マウスは心血管リスクを伴うNASHモデルになり得ると考えられた。