Elucidation of key genes for the progression of amyotrophic lateral sclerosis - aiming for gene therapy -

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当該年度は、apelinとその受容体であるGタンパク質共役型受容体（GPCR）のAPJ受容体シグナル解析を運動神経細胞株などを用いて進めた。その研究で、APJのシグナルがin vitroとin vivoで薬理学的に同等の反応を起こさないことを発見した。この原因について解析をすすめたところ、受容体に対する翻訳後修飾がかかわっている可能性があることがわかった。本受容体は、翻訳後修飾の一つであるグリコシル化を受けることがすでに報告されており、グリコシル化を抑制するツニカマイシンを用いてシグナルを検討した結果、細胞に遺伝子導入した受容体の安定性が低下することが明らかになった。加えて、さらなる翻訳後修飾が加わることで受容体の機能発現および安定性に影響を与えることをみいだした。翻訳後修飾の種類の詳細については現在解析を行っているところであるが、本研究成果は薬物治療標的とするうえで非常に大きな発見であり、さらなるメカニズムを検討する必要がある。この経緯について論文を投稿し、現在査読を受けている。この結果から、運動神経細胞の生存にはGPCRのような受容体に対する翻訳後修飾による調節の関与を含めて解析を行っているところである。また、運動神経細胞株NSC34細胞を用いて細胞シグナルを検討するなかで、偶然にもアミノ酸トランスポーターの抑制が細胞死ではなく増殖抑制作用を示すことを発見し、こちらについても現在その詳細な機構を解析し、運動神経細胞死を引き起こす因子について解析を行っている。この研究の経過報告を学会発表にて１件行った。さらに、運動神経細胞死に関与する可能性がある遺伝子をアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターに組み込みウイルスを作製しマウスに播種実験を行い解析を行っている。