Mechanisms for the pharmacokinetic variability in patients with right-sided heart failure: A longitudinal data analysis for optimization of the dosage regimen.

最適な薬物治療を実践するためには、薬物動態特性と個体間変動機構の解明が必須である。小児期の身体発達は、薬物体内動態に複雑な影響を与えるが、その実態を明らかにするための臨床データの解析手法は確立されていない。本研究では長期時系列データの集積・活用によって小児発達モデルの記述精度の改善を図り、被検薬物の体内動態変動因子（共変量）を高感度検出可能とする新たな薬物動態解析法を開発する。また、先天性心疾患を有する患児は、右心不全を合併する場合が比較的多い。申請者は右心不全時に合併する門脈うっ滞が腸管の浮腫（むくみ）を誘発し、薬物吸収を低下させる現象（仮説）と分子病態学的機序の解明を図る。感染症対策の徹底等の理由から臨床データの解析が困難であったことから、令和４年度は、モノクロタリン誘発肺高血圧によって二次的に合併する門脈圧亢進症の状態で、ポリエチレングリコール（PEG400）の腸管透過性が変化するか否かをin vivoで評価したが、予想に反してPEG400の透過性は著明に亢進した（論文未発表）。現在その分子生物学的機序の解明に取り組んでいる。また、令和３年度の研究成果から、ボセンタンからマシテンタンへの薬剤変更を行うと、核内受容体であるPXRを介した相互作用がオンからオフに切り替わるため、抗凝固薬ワルファリンの作用が回復すると予想されたが、LS-180等の培養細胞を用いてPXRシグナル（CYP3A4 mRNA）を調べる限り、臨床で観察された現象の再現をするまでに至っていない。

最適な薬物治療を実践するためには、薬物動態特性と個体間変動機構の解明が必須である。小児期の身体発達は、薬物体内動態に複雑な影響を与えるが、その実態を明らかにするための臨床データの解析手法は確立されていない。本研究では長期時系列データの集積・活用によって小児発達モデルの記述精度の改善を図り、被検薬物の体内動態変動因子（共変量）を高感度検出可能とする新たな薬物動態解析法を開発する。また、先天性心疾患を有する患児は、右心不全を合併する場合が比較的多い。申請者は右心不全時に合併する門脈うっ滞が腸管の浮腫（むくみ）を誘発し、薬物吸収を低下させる現象（仮説）と分子病態学的機序の解明を図る。感染症対策の徹底等の理由から臨床データの解析が困難であったことから、令和４年度は、モノクロタリン誘発肺高血圧によって二次的に合併する門脈圧亢進症の状態で、ポリエチレングリコール（PEG400）の腸管透過性が変化するか否かをin vivoで評価したが、予想に反してPEG400の透過性は著明に亢進した（論文未発表）。現在その分子生物学的機序の解明に取り組んでいる。また、令和３年度の研究成果から、ボセンタンからマシテンタンへの薬剤変更を行うと、核内受容体であるPXRを介した相互作用がオンからオフに切り替わるため、抗凝固薬ワルファリンの作用が回復すると予想されたが、LS-180等の培養細胞を用いてPXRシグナル（CYP3A4 mRNA）を調べる限り、臨床で観察された現象の再現をするまでに至っていない。