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Mechanisms for the pharmacokinetic variability in patients with right-sided heart failure: A longitudinal data analysis for optimization of the dosage regimen.

右心衰竭患者药代动力学变异的机制：优化剂量方案的纵向数据分析。

基本信息

批准号：
21K06687
负责人：
田口雅登
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

最適な薬物治療を実践するためには、薬物動態特性と個体間変動機構の解明が必須である。小児期の身体発達は、薬物体内動態に複雑な影響を与えるが、その実態を明らかにするための臨床データの解析手法は確立されていない。本研究では長期時系列データの集積・活用によって小児発達モデルの記述精度の改善を図り、被検薬物の体内動態変動因子（共変量）を高感度検出可能とする新たな薬物動態解析法を開発する。また、先天性心疾患を有する患児は、右心不全を合併する場合が比較的多い。申請者は右心不全時に合併する門脈うっ滞が腸管の浮腫（むくみ）を誘発し、薬物吸収を低下させる現象（仮説）と分子病態学的機序の解明を図る。感染症対策の徹底等の理由から臨床データの解析が困難であったことから、令和４年度は、モノクロタリン誘発肺高血圧によって二次的に合併する門脈圧亢進症の状態で、ポリエチレングリコール（PEG400）の腸管透過性が変化するか否かをin vivoで評価したが、予想に反してPEG400の透過性は著明に亢進した（論文未発表）。現在その分子生物学的機序の解明に取り組んでいる。また、令和３年度の研究成果から、ボセンタンからマシテンタンへの薬剤変更を行うと、核内受容体であるPXRを介した相互作用がオンからオフに切り替わるため、抗凝固薬ワルファリンの作用が回復すると予想されたが、LS-180等の培養細胞を用いてPXRシグナル（CYP3A4 mRNA）を調べる限り、臨床で観察された現象の再現をするまでに至っていない。

The optimal treatment of animal diseases requires the understanding of animal dynamics and inter-individual dynamics. The analysis method of the body development in childhood and the dynamic changes in the body are established. In this study, we developed a new method for analyzing the dynamics of a compound, which aims to improve the accuracy of the description of the compound by integrating and utilizing the long-term series of parameters, and to detect the possibility of high sensitivity of the in vivo dynamics of the compound. There are many cases of congenital heart disease, right heart insufficiency and right heart failure. The applicant is interested in the explanation of the mechanism of portal vein stagnation, intestinal edema, low absorption of substances, and molecular pathology when the right heart is incomplete. The reasons for the thorough treatment of infectious diseases include the difficulty in analyzing clinical symptoms, the difficulty in inducing pulmonary hypertension, the difficulty in analyzing secondary complications, the difficulty in evaluating intestinal permeability of PEG400 in vivo, and the difficulty in analyzing the permeability of PEG400 in vivo (paper not reported). Now the molecular biology of the order of understanding is selected group. The research results of the third year of this year include: 1. The research results show that PXR can be used in cultured cells such as LS-180, and PXR can be used in nuclear receptor mediated interaction.(CYP3A4 mRNA) is regulated and clinically observed.