Novel effective combination chemotherapy using epigenetic modifiers for targeting solid tumors

点击翻译按钮获取中文摘要

1年目の研究において、がん細胞を低酸素培養した時の感受性の低下が顕著であった抗がん剤SN-38に着目し、エピジェネティック修飾薬がSN-38の感受性を改善する機構について検討した。エピジェネティック修飾薬としては、顕著な改善作用を示したヒストンメチル化阻害薬を用いた。まず、低酸素培養した場合に、ヒストンメチル化阻害薬の標的となるヒストンメチル化酵素EZH2のタンパク発現が変動しているか否か検討した。EZH2のタンパク発現は低酸素培養により増大していた。さらに、EZH2によってメチル化を受ける部位であるヒストンH3のリジン27トリメチル化(H3K27Me3)のレベルについても、低酸素培養において増大していた。また、他のリジン残基のヒストンのメチル化レベル(H3K4Me3、H3K9Me3)は変化していなかった。EZH2増大が抗がん剤SN-38の低酸素による耐性に関与しているか否か検討するために、EZH2阻害薬DZNepに加え、 EZH2 siRNA前処置の影響について検討した。EZH2阻害薬DZNep及びEZH2 siRNA前処置いずれの場合においても、低酸素下でのSN-38の感受性は増大した。また、EZH2 siRNA前処置により、EZH2およびH3K27Me3の発現レベルは低下した。なお、EZH2阻害薬DZNep前処置では、H3K27Me3レベルの低下は観察されたが、EZH2レベルは変動しなかった。この理由として、DZNepはEZH2を間接的に阻害することから、EZH2を機能的には阻害しているが発現は低下しなかったと考えられる。従って、低酸素により減弱したSN-38の効果は、ヒストンメチル化の阻害によって改善したことが示された。