Novel effective combination chemotherapy using epigenetic modifiers for targeting solid tumors

使用表观遗传修饰剂靶向实体瘤的新型有效联合化疗

• 批准号: 21K06699
• 负责人: 細川 美香
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kobe Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06699/
• 关键词: エピジェネティック修飾薬; 低酸素; 併用療法; 固形がん

1年目の研究において、がん細胞を低酸素培養した時の感受性の低下が顕著であった抗がん剤SN-38に着目し、エピジェネティック修飾薬がSN-38の感受性を改善する機構について検討した。エピジェネティック修飾薬としては、顕著な改善作用を示したヒストンメチル化阻害薬を用いた。まず、低酸素培養した場合に、ヒストンメチル化阻害薬の標的となるヒストンメチル化酵素EZH2のタンパク発現が変動しているか否か検討した。EZH2のタンパク発現は低酸素培養により増大していた。さらに、EZH2によってメチル化を受ける部位であるヒストンH3のリジン27トリメチル化(H3K27Me3)のレベルについても、低酸素培養において増大していた。また、他のリジン残基のヒストンのメチル化レベル(H3K4Me3、H3K9Me3)は変化していなかった。EZH2増大が抗がん剤SN-38の低酸素による耐性に関与しているか否か検討するために、EZH2阻害薬DZNepに加え、 EZH2 siRNA前処置の影響について検討した。EZH2阻害薬DZNep及びEZH2 siRNA前処置いずれの場合においても、低酸素下でのSN-38の感受性は増大した。また、EZH2 siRNA前処置により、EZH2およびH3K27Me3の発現レベルは低下した。なお、EZH2阻害薬DZNep前処置では、H3K27Me3レベルの低下は観察されたが、EZH2レベルは変動しなかった。この理由として、DZNepはEZH2を間接的に阻害することから、EZH2を機能的には阻害しているが発現は低下しなかったと考えられる。従って、低酸素により減弱したSN-38の効果は、ヒストンメチル化の阻害によって改善したことが示された。

1 year の research に お い て, が ん cells を low acid element cultivate し た when の sensitivity low の が 顕 the で あ っ た resistance が ん tonic SN - 38 に し, エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク modified 薬 が SN - 38 の susceptibility を improve す る institutions に つ い て beg し 検 た. エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク modified 薬 と し て は, 顕 な を improve role し た ヒ ス ト ン メ チ ル chemical resistance against 薬 を with い た. ま ず and low acid, cultivate し た に, ヒ ス ト ン メ チ ル chemical resistance against 薬 の mark と な る ヒ ス ト ン メ チ ル phenoloxidase EZH2 の タ ン パ ク 発 が now - move し て い る か no か beg し 検 た. EZH2 <s:1> タ パ パ パ タ occurrence of <s:1> low-acid culture によ によ increase of <s:1> て た た た. さ ら に, EZH2 に よ っ て メ チ ル change を by け る parts で あ る ヒ ス ト ン H3 の リ ジ ン 27 ト リ メ チ ル change (H3K27Me3) の レ ベ ル に つ い て も and low acid, cultivate に お い て raised large し て い た. ま た, he の リ ジ ン residues の ヒ ス ト ン の メ チ ル change レ ベ ル (H3K4Me3, H3K9Me3) は variations change し て い な か っ た. EZH2 raised resistance が が ん tonic SN - 38 の low acid element に よ る patience に masato and し て い る か no か beg す 検 る た め に, EZH2 resistance against 薬 DZNep に え, EZH2 siRNA 処 before buy の influence に つ い て beg し 検 た. In the case of EZH2 inhibitor DZNep and びEZH2 siRNA preloading <s:1> ずれ <e:1>, the sensitivity of にお て て <e:1> and で <s:1> SN-38 <s:1> increases <s:1> た under low acid-base conditions. Youdaoplaceholder0, the preposition of EZH2 siRNA によ によ, the EZH2およびH3K27Me3 is present with レベ, によ, and low <s:1> た. な お, EZH2 resistance against 薬 DZNep 処 before buy で は, H3K27Me3 レ ベ ル の low は 観 examine さ れ た が, EZH2 レ ベ ル は - move し な か っ た. こ の reason と し て, DZNep は EZH2 を indirect に resistance against す る こ と か ら, EZH2 を functionary に は resistance against し て い る が 発 now low は し な か っ た と exam え ら れ る. 従 っ て, low acid に よ り abate し た SN - 38 の unseen fruit は, ヒ ス ト ン メ チ ル change の resistance against に よ っ て improve し た こ と が shown さ れ た.

项目成果

エピジェネティック修飾薬前処置による低酸素下がん細胞における抗がん剤効果の改善

表观遗传修饰剂预处理改善缺氧癌细胞的抗癌药物作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 今西啓泰;細川美香;大江彩恵;田中章太;上田久美子;大河原賢一
• 通讯作者: 大河原賢一

エピジェネティック修飾薬は低酸素下がん細胞における抗がん剤の効果を改善する

表观遗传修饰剂提高抗癌药物在缺氧癌细胞中的疗效

• 发表时间: 2021
• 作者: 細川美香;今西啓泰;大江彩恵;河野裕允;大河原賢一
• 通讯作者: 大河原賢一

エピジェネティック修飾薬による細胞内メカニズムの変化は低酸素下における抗がん剤耐性を改善する

表观遗传修饰剂改变细胞内机制可提高缺氧条件下的抗癌耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: 安井みらの;銕本静会;細川美香;河野裕允;大河原賢一
• 通讯作者: 大河原賢一

ヒストンメチル化酵素阻害薬により低酸素下の抗がん剤耐性を改善する機構の検討

组蛋白甲基转移酶抑制剂改善缺氧条件下抗癌药物耐药性的机制研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 銕本 静会;細川 美香;安井 みらの;河野 裕允;大河原 賢一
• 通讯作者: 大河原 賢一

研究内容の紹介

研究内容介绍