腫瘍血管を制御し薬物集積を増強させる腫瘍選択作動型ブラジキニンの創製

创建肿瘤选择性缓激肽，控制肿瘤血管并增强药物积累

• 批准号: 21K06704
• 负责人: 中村 秀明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sojo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06704/
• 关键词: ブラジキニン; HPMAポリマー; pH応答性; 腫瘍; ナノメディシン; 腫瘍血流; 血管透過性; 高分子性抗がん剤

本研究では、高分子性抗がん剤の腫瘍集積性・抗腫瘍効果を増強しうる、性質の異なる複数のpH応答性ポリマー結合型ブラジキニン（P-BK）を創製し、担がんモデル動物においてその作用を明らかにする事を目的としている。本研究期間内では、カルボニル炭素に異なる置換基（メチル基、シクロプロピル基、およびフェニル基）を持つ「4-oxo-ブラジキニン（BK）誘導体」を作製した。BKは誘導体化に関わらず、その血管透過性亢進活性は失活せず、フェニル基置換体では1.6倍程度の活性増強がみられた。ヒドラジド基を持つpH応答性HPMAポリマーへの結合は、いずれの誘導体においても定量的に進行した。HPMAポリマーからのBK誘導体の離脱はpH依存的に進行し、その放出速度はメチル基＞シクロプロピル基＞フェニル基置換体となり、置換基の種類により放出速度がコントロール可能であった。一方、in vivoにおける薬物の腫瘍集積増強効果を検討したところ、メチル基置換体のポリマー結合体では2倍程度の集積増強作用が確認されたが、フェニル基置換体では1.4倍程度、シクロプロピル基置換体では有意な差は認められなかった。次いで、BKの血漿安定性に関する検討を行った。BKは血漿ペプチダーゼにより速やかに分解されるが、HPMAポリマーに結合させることで分解抑制がみられた。しかし、ポリマー結合による分解抑制作用は不十分であり、さらなる安定化を検討した。D-アミノ酸を用いBKと逆配列になるようにレトロインバーソ型ブラジキニン（RIBK）および、上記と同様な誘導体を作製した。RIBKの血管透過性亢進活性はBKの約60%程度であり、誘導体化によって活性は変化しなかった。血漿中での安定性を検討したところ、BKが速やかに分解されたのに対し、RIBKおよびその誘導体は試験時間内において分解はみられなかった。

The purpose of this study is to enhance the aggregation and anti-tumor effects of polymeric anti-tumor agents, and to clarify the role of polymeric anti-tumor agents in animals by creating a complex pH-responsive complex (P-BK). During the study period, 4-oxo-4 - 4-oxo-4 - 4-oxo-4-oxo-4 - 4 - 4-oxo-4 - 4-oxo-4 - 4-oxo-4 BK is an inducer, and its vascular permeability is increased by 1.6 times. The combination of pH responsive HPMA and the presence of an inducer is carried out quantitatively. The release of BK inducer from HPMA depends on pH, and the release rate of BK inducer from HPMA depends on the type of substituent. The aggregation enhancement effect of the compound in vivo was examined. The aggregation enhancement effect of the compound in vivo was confirmed to be 2-fold higher than that of the compound in vivo. The aggregation enhancement effect of the compound in vivo was confirmed to be 1.4-fold higher than that in vivo. The plasma stability of BK was investigated. BK is a plasma inhibitor. The decomposition inhibition effect of the combination is not very good. D-3 - 4 - 5 - 6- The vascular permeability hyperactivity of RIBK is about 60% of that of BK. The stability of plasma was investigated, BK was rapidly decomposed, RIBK was induced, and the stability of plasma was investigated.

项目成果

チェコ高分子化学研究所(チェコ)

捷克高分子化学研究所（捷克共和国）

pH応答性ポリマー結合型ブラジキニンによる 高分子性抗がん剤の腫瘍集積増強作用

pH 响应性聚合物结合缓激肽增强聚合物抗癌药物的肿瘤积累

• 发表时间: 2022
• 作者: Enoch Appiah;Hideaki Nakamura;Robert Pola;Tomas Etrych;Mamoru Haratake
• 通讯作者: Mamoru Haratake

抗がん剤の腫瘍集積を増強するポリマー結合型レトロインバ ーソブラジキニンの創製

创建聚合物结合的逆向缓激肽，增强肿瘤对抗癌药物的摄取

• 发表时间: 2022
• 作者: 堂園健太郎;Appiah Enoch;中村秀明;高橋舎那;中尾恵;仲谷唯; 原武衛
• 通讯作者: 原武衛

腫瘍指向性高分子化ブラジキニンによる血流改善に基づく抗がん剤の腫瘍集積増強法

一种基于肿瘤定向聚合缓激肽改善血流来增强抗癌药物肿瘤积累的方法

• 发表时间: 2021
• 作者: Appiah Enoch;Nakamura Hideaki;Pola Robert;Grossmanova Eliska;Lidicky Ondrej;Kuniyasu Akihiko;Etrych Tomas;Haratake Mamoru
• 通讯作者: Haratake Mamoru

チェコ高分子科学研究所(チェコ)

捷克高分子科学研究所（捷克共和国）