腫瘍血管を制御し薬物集積を増強させる腫瘍選択作動型ブラジキニンの創製

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本研究では、高分子性抗がん剤の腫瘍集積性・抗腫瘍効果を増強しうる、性質の異なる複数のpH応答性ポリマー結合型ブラジキニン（P-BK）を創製し、担がんモデル動物においてその作用を明らかにする事を目的としている。本研究期間内では、カルボニル炭素に異なる置換基（メチル基、シクロプロピル基、およびフェニル基）を持つ「4-oxo-ブラジキニン（BK）誘導体」を作製した。BKは誘導体化に関わらず、その血管透過性亢進活性は失活せず、フェニル基置換体では1.6倍程度の活性増強がみられた。ヒドラジド基を持つpH応答性HPMAポリマーへの結合は、いずれの誘導体においても定量的に進行した。HPMAポリマーからのBK誘導体の離脱はpH依存的に進行し、その放出速度はメチル基＞シクロプロピル基＞フェニル基置換体となり、置換基の種類により放出速度がコントロール可能であった。一方、in vivoにおける薬物の腫瘍集積増強効果を検討したところ、メチル基置換体のポリマー結合体では2倍程度の集積増強作用が確認されたが、フェニル基置換体では1.4倍程度、シクロプロピル基置換体では有意な差は認められなかった。次いで、BKの血漿安定性に関する検討を行った。BKは血漿ペプチダーゼにより速やかに分解されるが、HPMAポリマーに結合させることで分解抑制がみられた。しかし、ポリマー結合による分解抑制作用は不十分であり、さらなる安定化を検討した。D-アミノ酸を用いBKと逆配列になるようにレトロインバーソ型ブラジキニン（RIBK）および、上記と同様な誘導体を作製した。RIBKの血管透過性亢進活性はBKの約60%程度であり、誘導体化によって活性は変化しなかった。血漿中での安定性を検討したところ、BKが速やかに分解されたのに対し、RIBKおよびその誘導体は試験時間内において分解はみられなかった。