ドーパミン受容体の異常に着目した新たな統合失調症モデルの確立

統合失調症の病態に関する「修正ドーパミン仮説」は、陽性症状（線条体のドーパミン過活動）と陰性症状や認知障害（前頭前皮質の低活動）の両方を説明できるのが特徴であるが、前頭前皮質と線条体の病理の因果関係が不明である。統合失調症患者の死後脳においてN ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）発現が低下する報告から、我々は独自に「統合失調症ではドーパミンD1受容体（D1R）の膜局在化に異変が起きているために諸症状が現れる」との仮説をたて、仮説の検証のためにD1Rを発現する神経細胞に特異的なNSFコンディショナルノックアウトマウス（D1R-NSFcKO）を開発して、このマウスが新たな統合失調症モデル動物になる可能性を見出した。さらに、感覚運動系機能評価である驚愕反応および先行刺激による抑制反応はコントロールマウスに比べて、D1R-NSFcKOマウスでは両方とも有意に低いことを見出した。D1R-NSFcKOマウスではD2R拮抗薬であるスルピリド投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量が有意に減少したことから今年度はその他の受容体を検討した。D1R拮抗薬であるSCH-23390を投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量も減少したが、D1RアンゴニストであるSKF-83959を投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量が増加した。D1R-NSFcKOマウスではD1RおよびD2Rのバランスの異常によって運動量の変化に関与すると考えられた。さらに、ドーパミンは脳内ドーパミン定量のためHPLC-ECD 分析を行った結果、D1R-NSFcKO マウスでは脳内線条体でのドーパミン量が有意に増加したが、D2R-NSFcKO マウスでは有意に減少が認められた。このことからNSFはD1RおよびD2Rにおける作用機構が異なると考えられた。

統合失調症の病態に関する「修正ドーパミン仮説」は、陽性症状（線条体のドーパミン過活動）と陰性症状や認知障害（前頭前皮質の低活動）の両方を説明できるのが特徴であるが、前頭前皮質と線条体の病理の因果関係が不明である。統合失調症患者の死後脳においてN ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）発現が低下する報告から、我々は独自に「統合失調症ではドーパミンD1受容体（D1R）の膜局在化に異変が起きているために諸症状が現れる」との仮説をたて、仮説の検証のためにD1Rを発現する神経細胞に特異的なNSFコンディショナルノックアウトマウス（D1R-NSFcKO）を開発して、このマウスが新たな統合失調症モデル動物になる可能性を見出した。さらに、感覚運動系機能評価である驚愕反応および先行刺激による抑制反応はコントロールマウスに比べて、D1R-NSFcKOマウスでは両方とも有意に低いことを見出した。D1R-NSFcKOマウスではD2R拮抗薬であるスルピリド投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量が有意に減少したことから今年度はその他の受容体を検討した。D1R拮抗薬であるSCH-23390を投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量も減少したが、D1RアンゴニストであるSKF-83959を投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量が増加した。D1R-NSFcKOマウスではD1RおよびD2Rのバランスの異常によって運動量の変化に関与すると考えられた。さらに、ドーパミンは脳内ドーパミン定量のためHPLC-ECD 分析を行った結果、D1R-NSFcKO マウスでは脳内線条体でのドーパミン量が有意に増加したが、D2R-NSFcKO マウスでは有意に減少が認められた。このことからNSFはD1RおよびD2Rにおける作用機構が異なると考えられた。