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ドーパミン受容体の異常に着目した新たな統合失調症モデルの確立

建立关注多巴胺受体异常的新型精神分裂症模型

基本信息

批准号：
21K06752
负责人：
謝敏カク
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06752/
关键词：
ドーパミン D1R D2R 運動量 Dopamine 統合失調症ドーパミン受容体 NSF

项目摘要

統合失調症の病態に関する「修正ドーパミン仮説」は、陽性症状（線条体のドーパミン過活動）と陰性症状や認知障害（前頭前皮質の低活動）の両方を説明できるのが特徴であるが、前頭前皮質と線条体の病理の因果関係が不明である。統合失調症患者の死後脳においてN ethylmaleimide-sensitive fusion protein（NSF）発現が低下する報告から、我々は独自に「統合失調症ではドーパミンD1受容体（D1R）の膜局在化に異変が起きているために諸症状が現れる」との仮説をたて、仮説の検証のためにD1Rを発現する神経細胞に特異的なNSFコンディショナルノックアウトマウス（D1R-NSFcKO）を開発して、このマウスが新たな統合失調症モデル動物になる可能性を見出した。さらに、感覚運動系機能評価である驚愕反応および先行刺激による抑制反応はコントロールマウスに比べて、D1R-NSFcKOマウスでは両方とも有意に低いことを見出した。D1R-NSFcKOマウスではD2R拮抗薬であるスルピリド投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量が有意に減少したことから今年度はその他の受容体を検討した。D1R拮抗薬であるSCH-23390を投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量も減少したが、D1RアンゴニストであるSKF-83959を投与後、D1R-NSFcKOマウスの運動量が増加した。D1R-NSFcKOマウスではD1RおよびD2Rのバランスの異常によって運動量の変化に関与すると考えられた。さらに、ドーパミンは脳内ドーパミン定量のためHPLC-ECD 分析を行った結果、D1R-NSFcKO マウスでは脳内線条体でのドーパミン量が有意に増加したが、D2R-NSFcKO マウスでは有意に減少が認められた。このことからNSFはD1RおよびD2Rにおける作用機構が異なると考えられた。

The pathology of schizophrenia is related to the "correction of symptoms", positive symptoms (excessive activity of the lines), negative symptoms and cognitive impairment (low activity of the anterior frontal cortex). The expression of N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein (NSF) in postmortem schizophrenia patients decreased, and we found that the expression of NSF in postmortem schizophrenia patients decreased. The development of neurocyte-specific NSF (D1R-NSFcKO) and the possibility of new schizophrenia in animals have been revealed. For example, if you want to see a picture of a person, you can see a picture of a person. D1R-NSFcKO has been deliberately reduced in the amount of exercise it takes to counter D2R antagonism. After D1R antagonist SCH-23390 was administered, D1R-NSFcKO exercise decreased, while D1R-NSFcKO exercise increased after SKF-83959 was administered. D1R-NSFcKO is the most important component of D1R and D2R. The results of HPLC-ECD analysis showed that D1R-NSFcKO analysis was intentionally increased and D2R-NSFcKO analysis was intentionally decreased. NSF D1R and D2R are different operating agencies.