心臓弁形成における力学応答性シグナル変換機構の解明

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心拍動・血流の開始後、心臓管腔を構成する心内膜内皮細胞は恒常的に高値の物理的ストレスを受ける。ゼブラフィッシュ胚を用いた研究から、弁形成時期に特異的かつ心臓弁領域の心内膜内皮細胞に限局した「力」に直接応答する生体化学機構（Ca2+-Nfatシグナル活性化）が存在し、弁形成を制御することを見出したが、その作用機序の全容は不明である。当研究課題では、拍動・血流が常に生じる心臓で、いかにして弁形成時の弁領域に限って力学応答Ca2+-Nfatシグナルが規定されるのかについて、研究を行っている。昨年度までの研究を継続してきた中で、細胞膜に局在する蛍光Ca2+レポーターの樹立から、①力を感知した細胞内力学シグナルが心管腔面より開始して全体へと伝搬することを見出した。そして、心管腔内への磁気ビーズ留置により血流を操作することで、②心内膜内皮細胞は双方向性の血流に応答して細胞内シグナルが活性化することを見出した。これらの研究成果を裏付けるための検討として、生物学的アプローチでは、イメージング解析に用いるための新たな力学応答センサーの樹立と、近位依存性タンパク標識法に活用するためのトランスジェニック系統の作製を開始し、力学感知センサーの同定にむけた研究を行っている。また生物物理学的アプローチでは、磁性流体を活用した新たな血流操作法の開発に挑んでおり、心管腔内で生じる力を切り分けるための研究を行っている。