バソプレシンの分泌調節を担う浸透圧検知性イオンチャネルの同定と機能解析

下垂体性ADH分泌異常症に対する治療法は、現在、対症療法のみが行われているが、この治療法は、飲水量の制限など生活において通常のQOLが低下することがしばしばである。患者のQOLを維持しながら治療を行うためには原因療法を開発することが必要である。原因療法を開発するにあたり、血漿浸透圧の増減によって起こる血中へのバソプレシン分泌調節メカニズムを明確にし、バソプレシン分泌調節メカニズムが働くためのスイッチとなり、治療薬のターゲットとなりうるイオンチャネルを同定する必要がある。本研究課題では、『バソプレシンニューロンの浸透圧検知性イオンチャネルの同定と機能解析』を目的として研究を進めている。低浸透圧を検知するClチャネルVSORは、2014年にLRRC8AをコアとしたLRRC8ファミリーの組合せにより形成されることが報告された（Voss et al., 2014 Science; Qui et al., 2014 Cell）。しかし、その組み合わせについては、現在も不明なままである。本研究では、5種類あるLRRC8ファミリーの遺伝子をノックダウン、または過剰発現した細胞を用いて、VSORへの影響を検討した。その結果、LRRC8Aだけでなく、LRRC8Dにおいても、低浸透圧条件下における容積調節に重要な役割を担っていることを明らかにした。細胞の容積が減少し、水が排出される際、水と同時に、細胞内に多く含まれているKClが同時に排出されることが知られている。現在服用されている漢方薬には、水分泌を促すという謳い文句で販売されているものが数多くあるが、その作用の詳細は不明である。本研究では、水分泌を促す防己黄耆湯を用いてその作用メカニズムを研究した。研究の結果、防己黄耆湯が、低浸透圧性細胞膨張後に容積回復のために活性化するClチャネルとKチャネルを活性化させることが明らかになった。

下垂体性ADH分泌異常症に対する治療法は、現在、対症療法のみが行われているが、この治療法は、飲水量の制限など生活において通常のQOLが低下することがしばしばである。患者のQOLを維持しながら治療を行うためには原因療法を開発することが必要である。原因療法を開発するにあたり、血漿浸透圧の増減によって起こる血中へのバソプレシン分泌調節メカニズムを明確にし、バソプレシン分泌調節メカニズムが働くためのスイッチとなり、治療薬のターゲットとなりうるイオンチャネルを同定する必要がある。本研究課題では、『バソプレシンニューロンの浸透圧検知性イオンチャネルの同定と機能解析』を目的として研究を進めている。低浸透圧を検知するClチャネルVSORは、2014年にLRRC8AをコアとしたLRRC8ファミリーの組合せにより形成されることが報告された（Voss et al., 2014 Science; Qui et al., 2014 Cell）。しかし、その組み合わせについては、現在も不明なままである。本研究では、5種類あるLRRC8ファミリーの遺伝子をノックダウン、または過剰発現した細胞を用いて、VSORへの影響を検討した。その結果、LRRC8Aだけでなく、LRRC8Dにおいても、低浸透圧条件下における容積調節に重要な役割を担っていることを明らかにした。細胞の容積が減少し、水が排出される際、水と同時に、細胞内に多く含まれているKClが同時に排出されることが知られている。現在服用されている漢方薬には、水分泌を促すという謳い文句で販売されているものが数多くあるが、その作用の詳細は不明である。本研究では、水分泌を促す防己黄耆湯を用いてその作用メカニズムを研究した。研究の結果、防己黄耆湯が、低浸透圧性細胞膨張後に容積回復のために活性化するClチャネルとKチャネルを活性化させることが明らかになった。