糖尿病性血管内皮障害時におけるβアレスチンによる細胞内シグナル伝達活性化の有効性

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生体内には、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) が数多く存在し、その下流でG-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) とβ-arrestin2が拮抗的に働くことで、GPCRのスイッチのオン・オフを担っている。一方、糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者はこれまでに糖尿病性血管合併症においては、GRK2が増加・蓄積し、β-arrestin2の膜移行を抑えることで、β-arrestin2とAkt相互作用を抑制し、血管弛緩因子であるnitric oxide (NO) の産生制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に増加したGRK2と抑制されたβ-arrestin2の機能に焦点を当て、血管内皮障害時、どのように血管機能を維持しようと働くのかについて明らかにすることを目指した。本年度は、αβ遮断薬であるカルベジロールが糖尿病モデルマウスに対してAkt/endothelial NO synthase (eNOS) 経路活性化によるNO産生増加をもたらすことが確認されたため、このカルベジロールの効果にGRK2抑制効果があるのか、β-arrestin2の活性化をおもたらすのか検証を行った。その結果、カルベジロールはαβ受容体遮断下にもかかわらず、β-arrestin2の膜移行 (活性化) を引き起こすことが確認された。この時、GRK2の活性に全く変化がなかった。つまり、カルベジロールはGRK2活性に影響を与えることなく、β-arrestin2の膜移行を促し、Akt/eNOS/NO産生経路の活性化を促すことで、糖尿病性血管内皮障害を改善させる可能性が示唆された。