糖尿病性血管内皮障害時におけるβアレスチンによる細胞内シグナル伝達活性化の有効性

β-抑制蛋白在糖尿病血管内皮损伤过程中激活细胞内信号转导的有效性

基本信息

批准号：
21K06811
负责人：
田口久美子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06811/
关键词：
糖尿病性血管内皮障害

项目摘要

生体内には、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) が数多く存在し、その下流でG-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) とβ-arrestin2が拮抗的に働くことで、GPCRのスイッチのオン・オフを担っている。一方、糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者はこれまでに糖尿病性血管合併症においては、GRK2が増加・蓄積し、β-arrestin2の膜移行を抑えることで、β-arrestin2とAkt相互作用を抑制し、血管弛緩因子であるnitric oxide (NO) の産生制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に増加したGRK2と抑制されたβ-arrestin2の機能に焦点を当て、血管内皮障害時、どのように血管機能を維持しようと働くのかについて明らかにすることを目指した。本年度は、αβ遮断薬であるカルベジロールが糖尿病モデルマウスに対してAkt/endothelial NO synthase (eNOS) 経路活性化によるNO産生増加をもたらすことが確認されたため、このカルベジロールの効果にGRK2抑制効果があるのか、β-arrestin2の活性化をおもたらすのか検証を行った。その結果、カルベジロールはαβ受容体遮断下にもかかわらず、β-arrestin2の膜移行 (活性化) を引き起こすことが確認された。この時、GRK2の活性に全く変化がなかった。つまり、カルベジロールはGRK2活性に影響を与えることなく、β-arrestin2の膜移行を促し、Akt/eNOS/NO産生経路の活性化を促すことで、糖尿病性血管内皮障害を改善させる可能性が示唆された。

体内有许多G蛋白偶联受体（GPCR），而G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）和β-arrestin2的下游拮抗，导致开关打开和关闭。另一方面，众所周知，糖尿病并发症的常见病理特征是血管内皮疾病。申请人先前已经表明，在糖尿病血管并发症中，GRK2增加了和积累，抑制了β-arrestin2的膜转移，抑制了与AKT的β-arrestin2相互作用，并控制了血管毛elaxation因子氧化物氧化物（NO）的产生。因此，这项研究的重点是在糖尿病状况下GRK2的增加和抑制β-arrestin2的功能，并旨在阐明其在血管内皮疾病期间如何保持血管功能的工作方式。今年，已经证实，Carvedilol是一种αβ阻滞剂，通过激活糖尿病模型小鼠中AKT/内皮NO合酶（ENOS）途径而导致NO产生增加，我们研究了Carvedilol的效果是否具有GRK2抑制效应并导致β-arrartestin2的激活。结果，确认卡维迪尔会导致β-甲素2的膜易位（激活），尽管被阻断了αβ受体。目前，GRK2的活动没有变化。换句话说，卡维迪尔对GRK2活性没有影响，并促进β-arrestin2的膜转移并激活AKT/ENOS/NO生产途径，从而可以改善糖尿病血管内皮损害。