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糖尿病性血管内皮障害時におけるβアレスチンによる細胞内シグナル伝達活性化の有効性

β-抑制蛋白在糖尿病血管内皮损伤过程中激活细胞内信号转导的有效性

基本信息

批准号：
21K06811
负责人：
田口久美子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06811/
关键词：
糖尿病性血管内皮障害

项目摘要

生体内には、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) が数多く存在し、その下流でG-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) とβ-arrestin2が拮抗的に働くことで、GPCRのスイッチのオン・オフを担っている。一方、糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者はこれまでに糖尿病性血管合併症においては、GRK2が増加・蓄積し、β-arrestin2の膜移行を抑えることで、β-arrestin2とAkt相互作用を抑制し、血管弛緩因子であるnitric oxide (NO) の産生制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に増加したGRK2と抑制されたβ-arrestin2の機能に焦点を当て、血管内皮障害時、どのように血管機能を維持しようと働くのかについて明らかにすることを目指した。本年度は、αβ遮断薬であるカルベジロールが糖尿病モデルマウスに対してAkt/endothelial NO synthase (eNOS) 経路活性化によるNO産生増加をもたらすことが確認されたため、このカルベジロールの効果にGRK2抑制効果があるのか、β-arrestin2の活性化をおもたらすのか検証を行った。その結果、カルベジロールはαβ受容体遮断下にもかかわらず、β-arrestin2の膜移行 (活性化) を引き起こすことが確認された。この時、GRK2の活性に全く変化がなかった。つまり、カルベジロールはGRK2活性に影響を与えることなく、β-arrestin2の膜移行を促し、Akt/eNOS/NO産生経路の活性化を促すことで、糖尿病性血管内皮障害を改善させる可能性が示唆された。

There are many G-protein coupled receptor kinases (GPCRs) in vivo, and there are many G-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) in the body.とβ-arrestin2 antagonized に働くことで, GPCR のスイッチのオン・オフを聣ている. On the one hand, diabetic complications are common and pathological characteristics are common, and vascular endothelial disorders are known to be common. Applicant: Diabetic vascular complications, GRK2 increase and accumulation, β-arrestin2 membrane Migration inhibitor, β-arrestin2 Akt interaction inhibitor, vasorelaxant factor nitric oxide (NO) is produced by controlling the production of oxide (NO).そこで、This study is focused on adding GRK2 and inhibiting the function of β-arrestin2 when diabetes is morbid. When the endothelium of blood vessels is damaged, the function of the blood vessels is maintained and the function of the blood vessels is maintained. This year's は, αβ blocking 薬であるカルベジロールがdiabetes モデルマウスに対してAkt/endothelial NO synthase (eNOS)経路activationによるNO produces increased をもたらすことがconfirmationされたため、このカルベジロールの effectにGRK2 inhibitory effect, β-arrestin2 activation, and β-arrestin2 activation.その results, カルベジロールはαβ receptor blocking にもかかわらず, β-arrestin2 のmembrane migration (activation) をinduced き起こすことがconfirmation された. When the time comes, the activity of GRK2 is completely changed. A The activation of the kt/eNOS/NO production pathway is accelerating, and the possibility of improving diabetic endothelial disorders is also indicated.