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糖尿病性血管内皮障害時におけるβアレスチンによる細胞内シグナル伝達活性化の有効性

β-抑制蛋白在糖尿病血管内皮损伤过程中激活细胞内信号转导的有效性

基本信息

批准号：
21K06811
负责人：
田口久美子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06811/
关键词：
糖尿病性血管内皮障害

项目摘要

生体内には、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) が数多く存在し、その下流でG-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) とβ-arrestin2が拮抗的に働くことで、GPCRのスイッチのオン・オフを担っている。一方、糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者はこれまでに糖尿病性血管合併症においては、GRK2が増加・蓄積し、β-arrestin2の膜移行を抑えることで、β-arrestin2とAkt相互作用を抑制し、血管弛緩因子であるnitric oxide (NO) の産生制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に増加したGRK2と抑制されたβ-arrestin2の機能に焦点を当て、血管内皮障害時、どのように血管機能を維持しようと働くのかについて明らかにすることを目指した。本年度は、αβ遮断薬であるカルベジロールが糖尿病モデルマウスに対してAkt/endothelial NO synthase (eNOS) 経路活性化によるNO産生増加をもたらすことが確認されたため、このカルベジロールの効果にGRK2抑制効果があるのか、β-arrestin2の活性化をおもたらすのか検証を行った。その結果、カルベジロールはαβ受容体遮断下にもかかわらず、β-arrestin2の膜移行 (活性化) を引き起こすことが確認された。この時、GRK2の活性に全く変化がなかった。つまり、カルベジロールはGRK2活性に影響を与えることなく、β-arrestin2の膜移行を促し、Akt/eNOS/NO産生経路の活性化を促すことで、糖尿病性血管内皮障害を改善させる可能性が示唆された。

In the body, there are a large number of にに, Gタ, パ, パ, and a large number of <s:1> co-active receptor kinase 2 (GPCRS) く present, そ downstream で g-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2). と beta arrestin2 が antagonism of に働くことで, GPCR のスイッチのオン · オフを bear っている. One party, the characteristics of the common <s:1> た pathology of diabetic comorbidities に, vascular endothelial impairment であるとが knowledge られてるるる. Applicants はこれまでに diabetic vascular complications においては, GRK2 が rights and accumulation し, beta arrestin2 の membrane transitional をえ suppression ることで, beta arrestin2 と Akt interaction をし, vascular relaxation factor である nitric oxide (NO) The production control of をけてるるとをとをとを Ming らににたたた. そこで, this study では, diabetes morbidity に raised when add した GRK2 と inhibit された beta arrestin2 の function に focus を when て, endothelial barrier, どのように vascular function を maintain しようと働くのかについて Ming らかにすることを refers した. This year は, alpha beta interrupt 薬であるカルベジロールが diabetes モデルマウスにし seaborne て Akt/endothelial NO synthase (eNOS) 経 road activeness による NO produce raised plus をもたらすことが confirm されたため, このカルベジロールの unseen fruit に GRK2 inhibition of unseen fruit があるのか, beta arrestin2 の activeness をおもたらすのか検 line card をった. その results, カルベジロールは alpha beta に under the breaking capacity body was もかかわらず, beta arrestin2 の membrane migration (active) を lead き up こすことが confirm された. The activity of GRK2 <s:1> is に complete く transformation がなったった. つまり, カルベジロールはに GRK2 activity を and えることなく, beta arrestin2 の membrane transitional を promote し, Akt/eNOS/NO produce 経 road の activeness を promote すことで, diabetic vascular endothelial barrier against を improve させがる possibility in stopping された.