Molecular Mechanisms of Potassium Channel Facilitation by Blockers and its Impact on Arrhythmias

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電位依存性カリウムチャネルの一種であるhERGチャネルは、ヒトの心臓の拍動を制御している。hERGチャネルの遮断薬は催不整脈リスクがあり、関心を集めている。本研究の目的は、hERGチャネルに阻害薬を作用させた際に観察される、活性化の促進（遮断薬によるファシリテーション作用）の分子機構を明らかにし、不整脈治療もしくは薬物誘発性不整脈との関連を考えることである。初年度である昨年度に、本研究開始以前の電気生理学的実験データに基づき、ファシリテーション作用の速度論的機構に対する理想モデルを構築した。本年度は、電気生理学的実験により、理想モデルが提案する薬物ーチャネル相互作用の特性を実証した。その過程で、通常の脱分極による活性化に加え、過分極でも活性化されるD540K hERG変異体を研究に用い、ファシリテーション作用の発現にはhERGチャネルの細胞内ゲートの開口によって初めて起こる薬物相互作用が必要であると示した。研究代表者を筆頭著者および責任著者として、ここまでの成果に関する論文を執筆し、薬理学の専門誌にて発表した。構造基盤の理解についても進展があった。昨年度、種々のhERG遮断薬とhERGチャネルの相互作用の構造モデルを構築し、ファシリテーション作用を持つ遮断薬に共通する相互作用様式を見出していた。本年度、これまでの構造的な理解に基づき、薬物の構造からファシリテーションの予測を目指した。戦略としては、ファシリテーション作用の評価がなされていないテスト薬物を数種類選出し、昨年度と同様にhERGチャネルとの相互作用をシミュレーションする。そして、ファシリテーション作用を持つ遮断薬に共通する相互作用様式を示すかどうかで、実際の作用を予測し、実験的に検証した。結果として、この方法により薬物の構造からかなりの精度でファシリテーション作用の予測が出来た。