Cooperative function of alpha-synuclein and tau during brain development

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アルファシヌクレイン（αSyn）とタウたんぱく（tau）は脳に高発現する微小管結合たんぱく質で、これらのたんぱく質が脳に異常蓄積するとパーキンソン病やアルツハイマー病を含む重い神経変性疾患を発症させる。微小管を場としたαSynとtauの機能的相互作用を解明するため、二つの遺伝子を同時に欠損させたダブルノックアウトマウス（αSyn-/-tau-/-）を作成し、脳の発生における機能解析を行った。αSyn-/-tau-/-マウスの解析から我々は、αSynとtauの欠損が大脳皮質の形成に重要な役割を果たしていることを発見した。具体的には、αSynとtauの欠損により発生初期における神経幹細胞の分裂と神経細胞への分化が大きく促進されると同時に、Notchシグナルの減少が確認された。また、野生型（WT）マウス、αSyn-/-マウスとtau-/-マウスに比べてαSyn-/-tau-/-マウスの胎児脳がより大きく成長していた。それに対して、胎生期半ばの神経幹細胞の数は著しく減少し、引き続き行われるグリア細胞（アストロサイトとオリゴデンドロサイト）の発生に抑制的な影響を与えていた。これらの結果から、αSynとtauが脳の発生における神経発生とグリア形成を制御することが明らかになった。αSynとtauが脳の発生における機能的なクロストークは、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症機構の解明に新しい知見を提供する。