Cooperative function of alpha-synuclein and tau during brain development

α-突触核蛋白和 tau 在大脑发育过程中的协同功能

• 批准号: 21K06821
• 负责人: 金 明月
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06821/
• 关键词: 脳の発生; 神経幹細胞の分裂; 神経細胞の分化; グリア細胞の発生; αーシヌクレイン; Tau; 神経細胞の遊走; アルファシヌクレイン; タウ

アルファシヌクレイン（αSyn）とタウたんぱく（tau）は脳に高発現する微小管結合たんぱく質で、これらのたんぱく質が脳に異常蓄積するとパーキンソン病やアルツハイマー病を含む重い神経変性疾患を発症させる。微小管を場としたαSynとtauの機能的相互作用を解明するため、二つの遺伝子を同時に欠損させたダブルノックアウトマウス（αSyn-/-tau-/-）を作成し、脳の発生における機能解析を行った。αSyn-/-tau-/-マウスの解析から我々は、αSynとtauの欠損が大脳皮質の形成に重要な役割を果たしていることを発見した。具体的には、αSynとtauの欠損により発生初期における神経幹細胞の分裂と神経細胞への分化が大きく促進されると同時に、Notchシグナルの減少が確認された。また、野生型（WT）マウス、αSyn-/-マウスとtau-/-マウスに比べてαSyn-/-tau-/-マウスの胎児脳がより大きく成長していた。それに対して、胎生期半ばの神経幹細胞の数は著しく減少し、引き続き行われるグリア細胞（アストロサイトとオリゴデンドロサイト）の発生に抑制的な影響を与えていた。これらの結果から、αSynとtauが脳の発生における神経発生とグリア形成を制御することが明らかになった。αSynとtauが脳の発生における機能的なクロストークは、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症機構の解明に新しい知見を提供する。

α-核蛋白（αSyn）和tau蛋白是大脑中高度表达的微管结合蛋白，当这些蛋白质积聚在大脑中时，它们会引起严重的神经退行性疾病，包括帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。为了使用微管阐明αSyn和Tau之间的功能相互作用，双基因敲除小鼠（αsyn - / - tau - / - ）同时删除了两个基因，并在大脑发育中进行了功能分析。从αsyn - / - tau - / - 小鼠的分析中，我们发现αSyn和tau缺陷在脑皮质形成中起着重要作用。具体而言，在发育的早期阶段，αSyn和Tau的缺乏极大地促进了神经干细胞的分裂并分化为神经元，同时也证实了Notch信号的降低。此外，αsyn - / - tau - / - 小鼠的胎儿大脑的生长大于野生型（WT）小鼠，αSyn - / - 和Tau - / - 小鼠的胎儿大脑。相反，胚胎中期的神经干细胞数量显着减少，并对随后的神经胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）产生抑制作用。这些结果表明，αSyn和Tau调节脑发育中的神经发生和神经胶质形成。 αSyn和Tau的大脑发育中的功能性串扰为阐明帕金森氏病和阿尔茨海默氏病机制的新见解提供了新的见解。

项目成果

Functional cooperation of α-synuclein and tau is essential for proper corticogenesis.

α-突触核蛋白和 tau 蛋白的功能合作对于正常的皮质生成至关重要。

• DOI: 10.1523/jneurosci.0396-22.2022
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal Neuroscience
• 作者: 2.Wang S.;Fu Y.;Miyata T.;Matsumoto S.;Shinoda T.;Itoh K.;Harada A.;Hirotsune S. and Jin M.
• 通讯作者: Hirotsune S. and Jin M.

DOPAnization of tyrosine in α-synuclein by tyrosine hydroxylase leads to the formation of oligomers.

• DOI: 10.1038/s41467-022-34555-4
• 发表时间: 2022-11-12
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Jin M;Matsumoto S;Ayaki T;Yamakado H;Taguchi T;Togawa N;Konno A;Hirai H;Nakajima H;Komai S;Ishida R;Chiba S;Takahashi R;Takao T;Hirotsune S
• 通讯作者: Hirotsune S