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炎症性サイトカインIL-1を起点とする新規シグナル軸の解明と線維化・がんとの関連

阐明源自炎症细胞因子 IL-1 的新信号轴及其与纤维化和癌症的关系

基本信息

批准号：
21K06830
负责人：
日笠弘基
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性炎症は線維化・がん化の大きなリスクファクターであるが、その分子機序は不明であり、有用な慢性炎症関連病態モデルマウスは非常に少ない。故に引き金となる鍵分子の同定とそれを利用したモデルマウスの樹立は急務である。申請者はこれまでの先行実験により、炎症性サイトカインIL-1に応答して、下流のキナーゼIRAK1が従来のNFκB経路だけでなく、線維化やがん化に密接に関与するβ-カテニンを活性化することを見出し、そのシグナル軸の分子経路の解明に取り組んでいる。その結果、ヒト細胞株を用いた実験では、従来のIL-1受容体シグナルでIRAK1の上流のキナーゼであり、NFκB経路に必須なIRAK4は、Wnt経路の活性化に必要ないことを示唆する結果を得た。また、複数のIRAK1点変異体を作成し、ヒトIRAK1によるWnt経路の活性化には分子内に存在するヒト特異的な配列であるPPPSPモチーフが必要だということを明らかにした。さらに我々はPPPSP特異的リン酸化抗体を作成し、このモチーフがリン酸化されβ-カテニン分解因子であるGSK3βと結合することでβ-カテニンが活性化されることを見出すことができた。さらに、IL1-IRAK1シグナル軸の分子基盤の手がかりを得るために、IRAK1によるβ-カテニンの活性化に影響を与えるシグナル阻害剤の検索を、セルベースのレポータースクリーニングアッセイを用いて行い、影響を与える複数のシグナル阻害剤を同定した。PPPSPモチーフは類人猿にしか存在せず、マウスIRAK1はNFκB経路の活性のみで、Wnt活性化能は持たないので、組織特異的なヒトIRAK1亢進トランスジェニックマウスの作製と、ゲノム編集により２つのアミノ酸置換を施し、PPPSPモチーフを付与したヒト化IRAK1の作製に成功した。これらを用いて病態・表現型の解析に取り組んでいる。

Chronic inflammation is characterized by a large number of changes in the molecular structure of the disease, and a very small number of changes in the molecular structure of the disease. Therefore, the key molecules of the gold and silver are used to establish urgent tasks. The applicant responded to these questions by identifying the precursor, inflammatory, IL-1 response, downstream, IRAK-1 response, linear, and activation of beta-cell pathways, and by identifying the molecular pathway of the cell axis. The results showed that the IL-1 receptor was necessary for the activation of IRAK1 and the NFκB pathway, and that it was necessary for the activation of IRAK4 and Wnt pathway. IRAK1 is activated in the molecule, and PPSP is activated in the molecule. In addition, the PPPS-specific antibody was prepared and the β-cell decomposition factor was found to bind to the β-cell. In addition, IL1-IRAK1 can be used as a molecular substrate for the molecular axis. The activation of IRAK1 can be affected by the activation of β-molecules. The inhibition of IL-1 can be affected by the activation of β-molecules. PPPSP has been successfully produced by the production of IPRAK1 in apes, by the activity of IPRAK1 in NFκB pathway, by the activation of Wnt, by the production of tissue-specific IPRAK1 hyperactivity, by the application of IPPSP in the production of IPRAK1. The analysis of the phenotype of the disease is based on the analysis of the group.

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

多様な腫瘍で過剰発現するIL-1受容体-NFkB経路構成因子IRAK1は、Wnt/b-cateninシグナル経路を活性化する。

IRAK1 是 IL-1 受体-NFkB 通路的成员，在多种肿瘤中过度表达，可激活 Wnt/b-catenin 信号通路。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
三村恭弘;乾雅子;平良眞規;大坪孝平;日笠弘基
通讯作者：
日笠弘基

IL-1受容体経路因子であるヒトIRAK1は、そのヒト特異的モチーフを介して、IL-1によるβ-カテニン経路の活性化に寄与する。

人类 IRAK1 是一种 IL-1 受体途径因子，有助于 IL-1 通过其人类特异性基序激活 β-连环蛋白途径。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
日笠弘基*;三村恭弘;乾雅子;大坪孝平;平良眞規
通讯作者：
平良眞規

Human interleukin-1 receptor-associated kinase1, a component of TLR/IL-1R pathways, activates b-catenin via its human-specific PPPSP motif.

人白细胞介素 1 受体相关激酶 1 是 TLR/IL-1R 通路的一个组成部分，通过其人类特异性 PPPSP 基序激活 β-连环蛋白。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yasuhiro Mimura;Masako Inui;Kohei Otsubo;Masanori Taira;Hiroki Hikasa*
通讯作者：
Hiroki Hikasa*

N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-6-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-amine inhibits bladder cancer progression by suppressing YAP1/TAZ

DOI：
10.1111/gtc.12979
发表时间：
2022-08-22
期刊：
GENES TO CELLS
影响因子：
2.1
作者：
Shiraishi，Yusuke;Maehama，Tomohiko;Suzuki，Akira
通讯作者：
Suzuki，Akira

Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation.

DOI：
10.1111/cas.15079
发表时间：
2021-10
期刊：
Cancer science
影响因子：
5.7
作者：
Nakatani K;Maehama T;Nishio M;Otani J;Yamaguchi K;Fukumoto M;Hikasa H;Hagiwara S;Nishina H;Mak TW;Honma T;Kondoh Y;Osada H;Yoshida M;Suzuki A
通讯作者：
Suzuki A