Analyses for molecular mechanisms of dipeptidyl peptidase III-targeted peptide that deteriorates diabetic kidney disease

分析二肽基肽酶III靶向肽恶化糖尿病肾病的分子机制

• 批准号: 21K06854
• 负责人: 清水 昭男
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06854/
• 关键词: 糖尿病性腎臓病; ペプチド; DPPIII; ジペプチジルペプチダーゼIII

糖尿病性腎臓病は進行性の腎障害であり、日本における透析導入原因の第一位である。日本では推定約1,000 万人もの糖尿病患者がおり、その約40％で糖尿病性腎臓病を発症している。この研究は糖尿病性腎臓病に対する新たな治癒法の開発のために行われている。ペプチドをN 末端側より2 アミノ酸ずつ加水分解する酵素ジペプチジルペプチダーゼIII（DPPIII）は、主として、アミノ酸残基数3－10 程度の比較的小さな特定のペプチドを分解する。糖尿病では血中で様々な種類の断片化ペプチドが増加しているとの報告があるために申請者は、レプチン受容体遺伝子点変異により2型糖尿病を発症するdb/db マウスに、精製リコンビナントDPPIII を投与しその効果を検証した。DPPIII投与はコントロールの生理食塩水投与と比較して、腎機能障害の指標である尿中アルブミン量を、血糖値に変動なく有意に抑制できた。血糖低下作用のないDPPIII が、血糖非依存的に腎保護作用を発揮する機序を検討するため、糖尿病で増加し、DPPIII で分解される血中ペプチドを網羅的なペプチドーム解析で探索したところ、9 アミノ酸からなるペプチド（候補ペプチド）を見出すことができた。選択的反応モニタリング（質量分析法の一種）を用いて、正常マウス、db/db マウスそれぞれの血漿中に存在する候補ペプチドの量（濃度）を測定したところ、糖尿病時における候補ペプチド量が確かにdb/db マウスにおいて増加していることが確認できた。またDPPIII投与によって候補ペプチドが分解されることをin vitro、in vivoにおいて同定し、この候補ペプチドがアナフィラトキシン作用を有しており血管内皮細胞に対して透過性を上昇させることを現在解析している。

Diabetic nephropathy is the leading cause of progressive renal impairment and the number one cause of dialysis introduction in Japan. It is estimated that about 10 million people in Japan are diabetic patients, and about 40% of them suffer from diabetic nephropathy.この Research は Diabetic nephropathy に対 す る 新たな Cure の开発のために行われている.ペプチドをN terminal side より2アミノ acid ずつ hydrolyzed する enzyme ジペプチジルペプチダーゼIII (DPPIII) は, main として, アミノ acid residue number 3-10 The degree of comparison is small and specific. Fragmentation of the type of diabetes in the blood of the patientにApplicant は, レプチンReceiver's body defect point 変different によりType 2 diabetes を発 syndrome するdb/dbマウスに, refined リコンビナントDPPIII をinvestment and しそのeffect を検证した. DPPIII administration and comparison of physiological diet and water administration, renal dysfunction Indicators of harm include the amount of urine in the urine and blood sugar levels, as well as the intentional suppression of blood sugar levels. Hypoglycemic effect of DPPIII, blood glucose-independent renal protective effect of DPPIIIでDecomposition of the されるblood of the ペプチドをNavigation of the なペプチドームanalysis でExploration したところ, 9アミノ acid からなるペプチド (alternate ペプチド) を见出すことができた. Select the reaction いてて, normal マウス, db/db Measurement of the amount (concentration) of マウスそれぞれのに in plasma and する candidate ペプチドのFixed したところ、In case of diabetes, におけるsubstitute ペプチドquantity がOKかにdb/dbマウスにおいてincreasedしていることがconfirmedできた.またDPPIII investment によって candidate ペプチドが decomposition されることを in vitro, in vivoにおいて同定し、この candidateペプチドがアナフィラトキシンeffectを有しておりvascular endothelial cells に対してpermeability をriseさせることをNow analyze している.

项目成果

RhoA Protects Senescence Heart by Preserving Mitochondrial Function via Parkin

RhoA 通过 Parkin 保护线粒体功能来保护衰老心脏

• 发表时间: 2021
• 作者: Joanne Ern Chi Soh;Akio Shimizu;Md Rasel Molla; Hisakazu Ogita
• 通讯作者: Hisakazu Ogita

Novel Protective Role of RhoA in the Senescence Heart by Regulating Parkin-mediated Mitophagy

RhoA 通过调节 Parkin 介导的线粒体自噬在衰老心脏中发挥新的保护作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Joanne Ern Chi Soh; Akio Shimizu; Rasel Md Molla; Hisakazu Ogita
• 通讯作者: Hisakazu Ogita

Transmembrane protein 168 mutation that associates with Brugada syndrome recruits αBcrystallin to reduce cardiac Nav1.5 expression on the cardiomyocyte surface

与 Brugada 综合征相关的跨膜蛋白 168 突变招募 αBcrystallin 来减少心肌细胞表面的心脏 Nav1.5 表达

• 发表时间: 2022
• 作者: Le Kim Chi Nguyen; Akio Shimizu，Akira Sato，Hisakazu Ogita
• 通讯作者: Akio Shimizu，Akira Sato，Hisakazu Ogita

ジペプチジルペプチダーゼIIIが糖尿病性腎臓病を抑制する作用機序

二肽基肽酶III抑制糖尿病肾病的作用机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 米野雅大;Md Rasel Molla;清水昭男;扇田久和
• 通讯作者: 扇田久和

Transmembrane protein 168 mutation reduces cardiomyocyte cell surface expression of Nav1.5 through αB-crystallin intracellular dynamics

跨膜蛋白168突变通过αB-晶状体蛋白细胞内动力学降低心肌细胞表面Nav1.5的表达

• DOI: 10.1093/jb/mvab066
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Biochem
• 影响因子: 2.7
• 作者: Nguyen LKC;Shimizu A;Soh JEC;Komeno M;Sato A;Ogita H
• 通讯作者: Ogita H