核内受容体LXRが制御する肝臓免疫細胞間相互作用の解析

核受体LXR调控的肝脏免疫细胞相互作用分析

• 批准号: 21K06862
• 负责人: 梅田 香織
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nihon University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06862/
• 关键词: 肝臓; 核内受容体; 肝臓X受容体; 炎症; Kupffer細胞; マクロファージ; liver X receptor; コレステロール; NASH

本研究課題では、研究代表者が先行研究において見出した、核内受容体liver X receptor (LXR)αとLXRβの欠損マウスの肝臓においてKupffer細胞やマクロファージ、ナチュラルキラーT細胞などの免疫細胞の分布や機能が変化すること、欠損マウスにおいて早期に脂肪肝や非アルコール性脂肪肝炎を誘導する、という知見のメカニズムをより詳細に明らかにするために、本年度は以下の検討を行った。１、野生型及びLXRα/β欠損マウスに西洋食を負荷し、脂肪肝のモデルを構築した。食餌中のコレステロール含有量を従来の1.25%から0.2%とし、コレステロールによる毒性を抑えたことにより、欠損マウスの血中トランスアミナーゼ値の増加は認めなかったが、肝臓への単球の流入やマクロファージの増加、炎症マーカー遺伝子の発現増加などが観察され、軽度の炎症を誘導することが明らかとなった。２、欠損マウスの肝臓における食餌誘導性炎症誘導メカニズムを探索するため、肝臓より単離した非実質細胞を用いて多検体のバルクのRNA-seq解析を行った。その結果、昨年度解析したマイクロアレイ解析の結果と一致し、欠損マウスにおいてKupffer細胞マーカーの顕著な減少や炎症マーカー群の有意な増加が観察された。また、西洋食負荷により、より多くの遺伝子発現変化を認めた。３、上記２の結果では個々の細胞に関する情報が得られなかっため、第2期先進ゲノム支援を利用して肝臓免疫細胞のシングルセルRNA+ATAC-seq解析を行い、野生型とLXR欠損マウスの比較を行った。その結果、両群において細胞分布やオープンクロマチン領域に顕著な変化を認めた。現在引き続き解析を進めている。以上の結果より、本年度のシングルセルレベルの解析により、LXRは肝臓免疫細胞の分布及び機能を生理的条件下及び病態時の両方において制御することが明らかとなった。

This research project was conducted by the research representative who conducted the first study to discover the presence of nuclear receptor liver X receptor (LXR)α and LXRβ in the liver, Kupffer cells, distribution and function of immune T cells, and induction of fatty liver and non-fatty steatohepatitis in the early stage. This year, the following discussions will be held. 1. Wild-type and LXRα/β deficiency The content of fish in the diet increased from 1.25% to 0.2%, the toxicity of fish decreased, the blood loss of fish decreased, the inflow of fish into the liver increased, the development of inflammation increased, and the degree of inflammation induced increased. 2. The RNA-seq analysis of various types of cells was carried out to explore the mechanism of predator-induced inflammation. The results are consistent with the results of yesterday's analysis. The decrease in damage to Kupffer cells and the intentional increase in inflammation in Kupffer cells are observed.また、西栗色负荷により、より多くの遗伝子発现変化を认めた。3. The results of the above note 2 show that the relevant information of each cell can be obtained, and the second phase of advanced network support can be used to analyze the RNA+ATAC-seq of liver immune cells, and the comparison of wild-type LXR deficiency. The results, the distribution of cells in the population, the distribution of cells in the field, the distribution of cells in the population, the distribution of cells in the field, the distribution of cells in the population, the distribution of cells in the field, the distribution of cells in the field Now we're going to introduce you to the analysis of the problem. The above results show that the distribution and function of LXR in liver immune cells under physiological conditions and pathological conditions are clearly controlled.

项目成果

核内受容体liver X receptorによるナチュラルキラーT細胞分布及び肝臓抗腫瘍活性制御

核受体肝X受体调节自然杀伤T细胞分布和肝脏抗肿瘤活性

• 发表时间: 2022
• 作者: 梅田（遠藤）香織;中島弘幸;宇野茂之;豊島翔太;梅田 直;相澤（小峯）志保子;関 修司;槇島 誠
• 通讯作者: 槇島 誠

Liver X receptors regulate natural killer T cell population and hepatic antitumor activity in mice

肝脏 X 受体调节小鼠自然杀伤 T 细胞群和肝脏抗肿瘤活性

• 发表时间: 2021
• 作者: Kaori Endo-Umeda;Hiroyuki Nakashima;Shota Toyoshima;Shihoko Komine-Aizawa;Shuhji Seki;Makoto Makishima
• 通讯作者: Makoto Makishima