Molecular and pathological heterogeneity in gastric cancer

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ヒト胃癌より樹立した細胞株（CL）について、マイクロサテライト不安定（MSI）とマイクロサテライト安定（MSS）サブタイプにおける分子生物学的腫瘍内不均一性の変化について継続検討した。MSIサブタイプはMSSサブタイプに比し、同一症例での原発巣（PT）/ヒト患者由来ゼノグラフト（PDX）/CL間での変異遺伝子数の変化に加え、バリアントアレル頻度にも差が認められ、MSIサブタイプがMSSサブタイプに比べ高い腫瘍内不均一性を有する可能性を示唆する所見が得られた。薬剤感受性に関して、初年度の検討で原発胃癌に対する外科的手術が実施された症例ではMSIサブタイプはMSSサブタイプに比して予後良好であったが、Stageにより応答が異なる可能性も示されたため、外科的切除が実施されたStageII/III臨床症例を対象にする予後解析を追加した。679例のうち、免疫組織学的にDNAミスマッチ修復酵素の発現消失（dMMR）が認められたMSIサブタイプに相当する症例は71例（10.5％）で、このうち術後化学両方が施行された症例ではMSSに比べMSI症例が全生存期間および無再発生存期間のいずれについても良好であった。一方、術後化学療法を実施しない手術単独群ではMSIサブタイプとMSSサブタイプの予後に有意差は認められなかった。術後化学療法群と手術単独群では年齢などの患者背景が異なるが、MSI胃癌は予後良好であり、化学療法による予後改善効果を否定するものではないと考えられた。探索的に実施した検討では組織でのPD-L1発現陰性MSI 胃癌は予後不良であり、腫瘍細胞自体の生物学的特性に加え宿主免疫応答もMSI胃癌が予後良好であることに関与している可能性がある。初年度に引き続き実施した殺細胞性抗がん剤に対する感受性については、MSIとMSS胃癌で有意な差は認められなかった。