腫瘍抑制遺伝子ICSBPとETV6による協調的白血病発症抑制機構の解析

抑癌基因ICSBP与ETV6协同抑制白血病发展的机制分析

• 批准号: 13770113
• 负责人: 桑田 健
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research (2002)Kitasato University (2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770113/
• 关键词: ICSBP; ETV6; 白血病

ICSBPはInterferon Regulatory Factor (IRF)ファミリーに属する転写因子で、腫瘍抑制遺伝子として機能する。ICSBPはインターフェロン(IFN)刺激による発現誘導をうけ、特異的DNA配列(Interferon-Stimulated Response Element, ISRE)に結合、その下流に存在する遺伝子の発現を抑制的に制御する。しかしながら、その分子機構は明らかになっていなかった。本研究ではIFN刺激後にEtsファミリー転写因子ETV6がICSBP依存性にISREにリクルートされることが示された。ETV6は単独ではISREに結合できないが、ICSBPの存在下でICSBP/ETV6複合体としてISREに結合できた。In vitroで発現させたICSBPおよびETV6蛋白を用いた解析から、ETV6のカルボキシ末側領域がISCBPのDNA結合領域と直接会合することが明らかになった。In vivoにおいてETV6のISREへのリクルートはIFN刺激後ICSBPの発現が誘導したのちに観察された。ICSBPとETV6の共発現はISREの転写活性を低下させた。ICSBPとETV6による協調的な発現誘導制御を受ける蛋白としてIFN誘導蛋白2',5'-OASを同定した。ICSBPとETV6を過剰発現させた細胞ではIFNによる2',5'-OAS発現誘導が減少していた。さらにIFN刺激後ヒストン脱アセチル化酵素HDAC3がISREにリクルートされること、またETV6がHDAC3と会合することが明らかになった。このことはICSBPによるISRE転写活性抑制にはETV6を介した脱アセチル化が関与している可能性を示唆する。

ICSBP functions as an Interferon Regulatory Factor (IRF), a growth factor, and a tumor suppressor. ICSBP is an inhibitor of induction of gene expression in response to IFN stimulation, binding to specific Interferon-Stimulated Response Elements (ISRE), and inhibition of gene expression in the presence of downstream DNA. The sub-organization of the company is responsible for the management of the company. In this study, we found that ETV6 was dependent on ICSBP after IFN stimulation. ETV6 is independent of ISRE binding and ICSBP/ETV6 complex is independent of ISRE binding. In vitro, ICSBP and ETV6 protein were detected in the terminal domain of ISCBP and in the DNA binding domain of ETV6. In vivo, the expression of ISRE in ETV6 was observed after IFN stimulation. ICSBP and ETV6 co-occurrence decreased ISRE activity. ICSBP ETV6 coordinated induction of protein and IFN-induced protein 2',5'-OAS ICSBP ETV6 is produced by IFN-2, 5'-OAS and is induced by IFN-2. In addition, after IFN stimulation, the protein HDAC3 and ISRE can be separated from each other, and ETV6 and HDAC3 can be separated from each other. This indicates that ISRE activity is inhibited by ICSBP, and that ETV6 activity is inhibited by ICSBP.