Regulation mechanism of host immune response by S100-like proteins from parasite helminths

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終末糖化産物受容体(RAGE)は終末糖化産物の受容体として同定されたパターン認識受容体で、哺乳動物の内皮細胞、免疫細胞に発現し、S100蛋白などを認識することで、サイトカインの発現亢進を誘導し炎症反応を引き起こす。これまでに、寄生蠕虫からS100同様に二つのカルシウム結合ドメインを有するS100様分子「Venestatin」を同定した。さらに、寄生蠕虫の宿主への侵入後、ES物質中のVenestatinはRAGEに作用し、マクロファージを中心とした炎症細胞浸潤を抑制することを明らかにした。消化管寄生線虫は宿主腸管粘膜において、タフト細胞からのIL-25産生、自然リンパ球からのIL-13産生、杯細胞の過形成により排除されるが、RAGEの関与は不明である。2022年度は、消化管寄生線虫Nippostrongylus brasiliensis感染系を用い、腸管免疫応答におけるRAGEの機能を検討した。C57BL/6J野生型(Wt)とRAGE欠損(RAGE-/-)マウスそれぞれに、N. brasiliensis感染型幼虫1,000隻の皮下感染を行った。虫体が成熟する感染7日目の小腸粘膜では、Wtと比べRAGE-/-マウスで寄生虫体数が有意に少なかった。qPCR解析では、Wtと比べRAGE-/-マウス小腸でIL-13やIL-25の顕著な発現上昇が認められた。小腸粘膜の組織学的検討では、Wtと比べRAGE-/-マウスで杯細胞やタフト細胞数が有意に増加した。シクロオキシゲナーゼやPGD2合成酵素をqPCR解析すると、Wtで感染後の有意な発現上昇が認められたが、RAGE-/-マウスでは認められなかった。以上より、N. brasiliensisはRAGEを介したPGD2産生による杯細胞過形成の抑制機構を利用し、腸管粘膜寄生を有利にすることが示唆された。