Elucidation of molecular mechanism of sex difference in pathogenecity of COVID-19

点击翻译按钮获取中文摘要

新型コロナウイルスのアウトブレイク以降、急速にその感染は拡大し、全世界で100万人を超える死亡者と、甚大な社会的・経済的な被害をもたらしている。新型コロナウイルス感染者の男女別統計によると、男性の重症化率および死亡率は高く、他の感染症よりも男女差が顕著であることが報告されている。本研究では、申請者らが新規に同定したエストラムスチンリン酸エステルナトリウム（エストラサイト）による新型コロナウイルスの増殖抑制機構を解明する。エストラサイトは、標的タンパク質に不可逆的に結合するナイトロゲンマスタード基がエストラジオール（女性ホルモン）に付加された化合物である。ナイトロゲンマスタード基は非特異的に作用するため、エストラサイトはエストラジオールと同一の標的タンパク質に作用すると推測される。そこで、エストラサイトをプローブとしたケミカルバイオロジー的なアプローチにより、女性ホルモンで制御される新型コロナウイルスの増殖機構を明らかにすることで、性差による重症化リスクを決定する責任分子の同定をめざす。R４年度では、エストラサイト処理により、新型コロナウイルスの後期遺伝子の発現が強く抑制されることを明らかにした。初期遺伝子は発現していることから、ウイルス粒子の細胞への吸着や侵入を抑制しているものではないと推測される。また、新型コロナウイルスは、小胞体膜上でDouble membrane vesicle（DMV）を形成し、DMV内でウイルスゲノムの転写・複製を行っていることが示唆されている。そこで、DMV形成を評価するため、抗Nsp8抗体を用いた間接蛍光抗体染色を行ったところ、エストラサイトを処理することで、DMV形成を抑制できることが示唆された。