ネズミチフス菌のエフェロサイトーシスを利用した生存戦略

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これまで本研究題目において、我々が見出したサルモネラ（ネズミチフス菌）の新規好中球内生存戦略について解析を行ってきた。サルモネラは細胞内寄生菌の一種であり、宿主マクロファージ内にサルモネラ含有液胞（SCV）と呼ばれる特別なニッチを形成してその中で増殖ができる。しかしある段階に至ると、SCVはサルモネラの持つIII型分泌装置（T3SS-2）により孔が開けられ、マクロファージの細胞死を誘導し、結果的に補体経路も活性することで好中球をリクルートする。そしてリクルートされた好中球は「エフェロサイトーシス」によりサルモネラごと死んだマクロファージを取り込む。このマクロファージのデブリが好中球の産生する活性酸素種を中和し、サルモネラの好中球内で生存性を高めることを明らかにした。以上の成果は、これまで国際誌や学会で発表してきた。当年度においてさらに、好中球のエフェロサイトーシスのTime-Lapseイメージングおよび、この活性のキーとなるT3SS-2エフェクターを中心に解析した。サルモネラが感染したマクロファージは、T3SS-2により細胞死が誘導されることで無傷のマクロファージと比較してサイズが小さくなり、好中球に取り込まれ易くなる。しかし、好中球が対象を取り込む形式は、ファゴサイトーシスのように包み込む（wrapping）場合や、トロゴサイトーシスのように少しずつかじる（nibbling）まで様々である。そこで我々は、Time-Lapseイメージングにより、その取り込み過程を明らかにすることを試みたが満足できる結果は得られておらず、現在問題の解決に努めている。エフェロサイトーシスの誘導にはT3SS-2が必須であるが、この装置からは30種以上のエフェクターが分泌されていることが知られている。スクリーニングの結果、その中の一つのエフェクターの強い関与を見出し、それが持つ酵素活性がその誘導に重要であることをアミノ酸置換した変異体により確認できた。